疾病名：甲基丙二酸血症 英文名：Methylmalonic Academia
甲基丙二酸血症
概 述
甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)又称甲基丙二酸尿症(Methylmalonic aciduria)，是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。MMA 由甲基丙二酰辅酶 A 变位酶(methylmalonyl CoA mutase，MCM)或其辅酶钴胺素(cobalamin， Cbl；也即维生素 B12，VitB12) 代谢缺陷所导致。根据酶缺陷类型，可以分为 MCM 缺陷型(Mut 型) 及维生素 B12 代谢障碍型(cbl 型) 两大类。Mut 型又可依据 MCM 酶活性完全或部分缺乏分为 Mut0 和 Mut– 亚型；cbl 型则包括 cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 等亚型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型 MMA 及合并型 MMA。
病因和流行病学
目前已知与合并型 MMA 相关的基因有 1 个(MMACHC)，与单纯型 MMA 相关的基因有5 个(MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC)。还有一些基因缺陷可致不典型 MMA或少见疾病并发 MMA，包括 HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2 等。
上述基因之中，MMACHC 位于 1p34.1，含 5 个外显子，编码 282 个氨基酸，已知突变超过 70 种，中国人最常见突变为 c.609G>A，p.W203X 和 c.658_660delAAG，p.K220del。MUT 位于 6p12.3， 已知突变 361 种。MMAA 位于 4q31.22， 已知突变 75 种。MMAB 位于12q24，已知突变 41 种。MMADHC 位于 2q23，已报道突变 13 种。在 MCM 缺陷或维生素B12 代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。
MMA 总患病率在国外不同人种之间为 1/169 000~1/50 000。中国台湾地区约 1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联质谱筛查结果估算出生患病率约 1/28 000，但北方有些地区发病率可高于 1/10 000。
临床表现
MMA 在各年龄段中的临床表现不尽相同。通常发病年龄越早，急性代谢紊乱和脑病表现越严重。临床表现主要包括消化系统症状如呕吐、喂养困难、肝大等以及神经系统症状如运动障碍、意识障碍、抽搐、发育迟缓或倒退、小头畸形等。病情反复多与感染和应激相关。
新生儿期发病者多在生后数小时至 1 周内出现急性脑病样症状，表现为呕吐、肌张力低下、脱水、严重酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、昏迷和惊厥，病死率高。儿童期发病的出生时正常，多在 1 岁以内发病，首次代谢危象的诱因常为感染、饥饿、疲劳、疫苗注射等应激因素刺激或高蛋白饮食和药物，如果不及时诊治，可导致智力发育和运动发育迟缓、落后和倒退，可伴发血液系统、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。成人患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常等。
辅助检查
1. 一般实验室检查 血和尿常规、血同型半胱氨酸、血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等检查有助于发现 MMA。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。
2. 血氨基酸、酯酰肉碱谱分析 MMA 患者血丙酰肉碱(C3) 增高，游离肉碱(C0) 降低，C3/C0 比值增高，C3/ 乙酰肉碱(C2) 比值增高。部分合并型 MMA 患者血蛋氨酸降低，C3/ 蛋氨酸比值增高。
3. 尿有机酸分析 甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著增高，例如正常人尿液难以检出甲基丙二酸，而患者的甲基丙二酸水平可达 200~2 500mmol/L。病情严重的患者还可有尿乳酸、丙酮酸、3- 羟基丙酸、3- 羟基丁酸等的增高。
4. 血同型半胱氨酸测定 单纯型MMA 患者血液同型半胱氨酸浓度正常(<15 μmol/L)，而合并型 MMA 患者血液总同型半胱氨酸浓度不同程度增高。
5. 头颅磁共振成像(MRI) 常见表现包括双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。
6. 基因诊断 对合并型 MMA 可直接做 MMACHC 基因检测。其他各型 MMA 或临床生化不明确分型者，可以选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因 panel 或全外显子测序进行分析以明确诊断。
诊 断
需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
1. 排除诊断 对于各年龄段儿童出现的急性脑病样症状表现(呕吐、肌张力低下、脱水、昏迷和惊厥等)，尤其伴有严重酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时，或有肾功能异常、外周血三系降低等不能解释的，在除外感染后，均应注意鉴别，排除甲基丙二酸血症。
2. 临床诊断 甲基丙二酸血症在临床怀疑甲基丙二酸血症时，血氨基酸、酯酰肉碱谱分析示丙酰肉碱 C3 增高，C3/C0 比值增高，C3/ 乙酰肉碱 C2 比值增高，或伴有游离肉碱 C0 降低；尿有机酸分析示甲基丙二酸和甲基枸橼酸显著增高，即可临床诊断 MMA。
3. 合并型甲基丙二酸血症 在临床诊断 MMA 时，血同型半胱氨酸浓度增高则高度提示合并型 MMA。
4. 基因诊断 选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因panel 或全外显子测序等高通量测序分析，检出 2 个等位基因致病突变具有确诊意义。
5. 维生素 B12 治疗有效性评估 肌内注射维生素 B12(首选羟钴胺)1mg，每天 1 次，连续 7 天。根据治疗前后血 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素 B12 治疗有效型和 B12 治疗无效型。若临床症状好转，血液 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸下降 50％以上，判断为维生素 B12 有效型。有些患者对维生素 B12 部分有效， 血液 C3/C2 及尿液甲基丙二酸有所降低(<50％)。
鉴别诊断
1. 继发性甲基丙二酸血症继发于维生素 B12 及叶酸缺乏，结合母亲营养状况、喂养史和血维生素 B12 及叶酸水平可鉴别。
2. 丙酸血症要结合尿有机酸谱，丙酸血症患者尿 3- 羟基丙酸及甲基枸橼酸增高为主， 其尿甲基丙二酸正常，可鉴别。
治 疗
1. 急性期治疗 以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制蛋白质摄入，供给充足的热量。可用左卡尼汀静脉滴注或口服，维生素 B12 肌内注射。若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。
(1)饮食控制：在急性期，单纯型 MMA 患者应适当限制天然蛋白质摄入，以不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。MMA 合并高同型半胱氨酸血症患者一般无须严格限制天然蛋白质。在急性失代偿期，若血氨 >300 μmol/L，不仅需要限制天然蛋白，也应停用上述不含缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，完全限制蛋白质的时间不应超过 48 小时，24 小时后需逐渐开始补充含蛋白质的食物，以蛋白质 0.5g/(kg·d) 起始，口服葡萄糖［5~10g/(kg·d)］、麦芽糊精［10~20g/(kg·d)］、中链脂肪酸［2~3g/(kg·d)］， 以补充能量。MMA 患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管喂养以保证能量摄入。
(2)液体治疗：在急性失代偿期，患者可能不耐受肠内饮食，故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡以及给予能量支持。葡萄糖输注速度建议在4~10mg/(kg·min)，为保持血糖正常并促进合成代谢，尤其在出现尿糖阳性时，可同时使用静脉泵滴注胰岛素 0.01~0.02U/(kg·h)。为保证能量需求，可静脉滴注脂肪乳，起始量 1~2g/(kg·d)，同时监测血甘油三酯水平，避免引起胰腺炎。
(3)纠正酸中毒：在急性失代偿期，应给予碳酸氢钠纠酸。若患者血碳酸氢根<15mmol/L，首剂按照 5％碳酸氢钠 3~5ml/kg，稀释成 1.4％碳酸氢钠，半小时静脉输入。第 1 个 24 小时目标是将碳酸氢根补充至 18~20mmol/L 以上，第 2 个 24 小时可改口服碳酸氢钠或联合静脉滴注，建议在 48 小时内纠正碳酸氢根水平。纠正酸中毒时患者易出现低血钾和低血钙，应注意监测，必要时及时补充。
(4)药物治疗：MMA 患者常合并继发性肉碱缺乏。左卡尼汀可与有机酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，因此急性期需静脉滴注左卡尼汀。症状缓解后改用分次口服左卡尼汀［50~200mg/(kg·d)］。对血氨高于 100 μmol/L 的患者，需使用降血氨药物如卡谷氨酸、苯丁酸钠、精氨酸［100~500mg/(kg·d)］或精氨酸谷氨酸［100~500mg/(kg·d)］。
(5) 透析治疗：如果患者血氨>500 μmol/L，且在限制蛋白、静脉滴注左卡尼汀及降血氨药物治疗 3~4 小时后血氨无下降，或有严重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，应考虑血液透析或血液过滤治疗。
2. 长期治疗
(1)维生素 B12 反应型 MMA：对所有维生素 B12 治疗有反应的患者，建议每日肌内注射 1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型 MMA 患者尚需口服甜菜碱［100~500mg/(kg·d)］降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀［50~100mg/(kg·d)、叶酸(5~10mg/d)和维生素 B6(10~30mg/d) 等。
(2)维生素 B12 无反应型 MMA：以饮食治疗为主。
1)饮食控制：使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养。因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质：新生儿、婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉。天然蛋白质应在 1 天内分次摄入。每日总蛋白质摄入量维持在 1.0~2.5g/(kg·d)(表 71-1)。
2)药物治疗：需长期口服左卡尼汀 50~200mg/(kg·d)，将血液 C0 水平维持在50~100 μmol/L。由于长期限制天然蛋白质，患者易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。
3. 对症治疗 对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治疗。对于合并贫血、心肌损伤、肝损伤、肾损伤的患者，需给予维生素 B12、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。
4. 遗传咨询 甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
诊疗流程
作 者
北京协和医院儿科 孙之星 邱正庆
参考文献
[1] Huemer M，Diodato D，Schwahn B，et al.Guidelines for diagnosis and managementof the cobalamin-related remethylation disorders cblC，cblD，cblE，cblF，cblG，cblJ and MTHFR deficiency.J Inherit Metab Dis，2017， 40(1)：21-48.
[2] 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会儿科学分会出生缺陷预防和控制专业 委员会，中国医师协会医学遗传学医师分会临床生化遗传专业委员会，中国医师协会儿科医师分会青 春期医学专业委员会临床遗传学组，北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组，《中国实用儿科杂志》编辑委员会 . 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识 . 中国实用儿科杂志，2018，33(7)： 481-486.
[3] http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/genetests
上线时间
2019年11月
