线粒体脑肌病

线粒体脑肌病

概 述

线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因(mitochondrial DNA  mtDNA) 或细胞核基因(nuclear DNA  nDNA) 发生突变，导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

病因和流行病学

线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 染色体伴性遗传等。由于基因突变导致线粒体结构和功能异常，ATP 生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇(ROS) 生成增多；由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。

2016 年 Gorma，G.S. 等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为 2.9/100 000(nDNA)，9.6/100 000(mtDNA)。10.8/100 000 携带致病突变者可能将来出现临床症状。儿童起病(<16 岁) 的患病率为 5/100 000~15/100 000。

临床表现

线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床综合征(表 72-1)，也可仅表现单个症状或者多种症状组合。

辅助检查

1. 代谢筛查  血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。

2. 多系统评价    包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。

3. 头颅 MRI  某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。

4. 线粒体复合物酶活性检测  病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。

5. 肌肉活检  大部分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT 染色可见破碎红纤维(RRF) 或琥珀酸脱氢酶(SDH) 染色可见破碎蓝纤维(RBF)，细胞色素 C 氧化酶染色可见(COX) 缺失纤维。MELAS 患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强(SSV)。

6. 基因检测  包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。

诊 断

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种(表 72-4，表 72-5)。

肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。

很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

鉴别诊断

线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别。如内分泌疾病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。以脑病症状为主的需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑肿瘤等鉴别。以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。CPEO 特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。

治 疗

维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。目前没有特异性治疗方法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。

1. 药物治疗

(1)基础药物治疗

1)清除自由基：艾地苯醌、辅酶 Q₁₀、维生素 E、硫辛酸、维生素 C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。

2)降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。

3)电子转移载体：艾地苯醌、辅酶 Q₁₀、硫胺、维生素 B₂、琥珀酸、维生素 K、烟酰胺。

4)能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。

5)补充肉碱：左卡尼汀。

(2)脑卒中样发作期药物治疗

1)短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。

2)短期依达拉奉静脉滴注。

2. 综合治疗  评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。耐力训练可以增加肌肉组织线粒体酶活性，提高患者的生活质量评分。建议中等程度需氧运动，如跑步、游泳、走路、骑车。

以下物质对于线粒体病患者应该尽量避免使用，如需应用，则需谨慎，包括丙戊酸， 他汀类，二甲双胍，高剂量对乙酰氨基酚，某些抗生素如氨基糖苷类、利奈唑胺、四环素、阿奇霉素、红霉素。

3. 对症治疗    如积极抗癫痫治疗，心脏传导阻滞的患者可及早安装起搏器，假性肠梗阻可胃造瘘或肠外营养，糖尿病患者积极控制血糖等。

诊疗流程

作 者

北京协和医院神经内科  魏妍平

参考文献

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上线时间

2019年11月