肝豆状核变性

肝豆状核变性

概述

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration) 是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13 号染色体的 ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

病因和流行病学

ATP7B 位于 13q14.3，含 21 个外显子，编码铜转运蛋白 -P 型 ATP 酶。已报道的ATP7B 突变超过500种 (http：//www.hgmd.cf.ac.uk)，存在人种差异，中国人最常见突变是 c.2333G>T，p.R778L(34.5％)、c.2621C>L，p.A874V(11.9％) 和 c.2975C>T，p.P992L(9.7％)。ATP7B 基因突变导致 P 型 ATP 酶功能障碍，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在肝脏沉积，肝细胞坏死，所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器，导致多脏器损害。

肝豆状核变性在人群中的发生率为 1/30 000，ATP7B 基因突变携带率为 1/90。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。

临床表现

肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为 3~60 岁，也有8 个月及 70 多岁诊断的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的比例增高。

肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。

辅助检查

1. 实验室检查

(1)常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。

(2)铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白 <0.2g/L，如果 <0.1g/L 强烈提示肝豆状核变性。24 小时尿铜在成人患者中 >100μg 为诊断标准之一，在儿童患者中 >40μg 为诊断标准之一。

2. 影像学检查

(1)腹部 B 超 /CT/MRI 可表现为肝脏密度不均、肝增大、结节状改变、脾大等表现。

(2)头颅核磁：约 85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。

3. 眼科裂隙灯检查  由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即 K-F 环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中 K-F 环阳性率为 55％，在神经型患者中 K-F 环阳性率高达 90％。在儿童症状前患者中，K-F 环阳性率较低。

4. 病理学检查  肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量 >250μg/g(干重)，但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。

诊 断

肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。

根据国内 2008 年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F 环阳性，血清铜蓝蛋白低于 0.2g/L，24 小时尿铜 >100μg(儿童 24 小时尿铜>40μg)，可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行 ATP7B基因突变检测，发现 2 个等位基因致病突变具有确诊价值。

鉴别诊断

对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE 相关的原发性血色素沉着症、α₁ 抗胰蛋白酶缺乏症和酒精性肝病等鉴别。

对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。

肝豆状核变性患者铜蓝蛋白降低、24 小时尿铜增高和 ATP7B 基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。

治 疗

治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1. 铜螯合剂  可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。

(1)青霉胺：首选一线治疗药物之一，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者， 成人剂量为 750~1000mg/d，最大剂量为 1500mg/d，儿童剂量为 10~30mg/(kg·d)，分2~3 次服用， 应从小剂量开始， 每 3~4 天递增， 维持治疗期建议 24 小时尿铜维持在200~500µg。两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服。副作用：早期可出现发热、皮疹、血白细胞或血小板降低，在部分肝豆状核变性患者中，有可能出现神经系统症状或在原有基础上加重神经系统症状；远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。在急性期出现高热、剥脱性皮炎、严重中性粒细胞或(和)血小板下降、神经系统症状明显加重，或在远期出现持续高滴度 ANA 阳性或免疫病、大量蛋白尿，建议暂停用药进一步评估和观察原发病临床症状及药物副作用，以决定是否继续用药。

(2)曲恩汀：常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为900~2700mg/d，分 3 次服用，维持量为 900~1500mg/d。儿童剂量为 20mg/(kg·d)，分 2 次或 3 次，饭前 1 小时或饭后 3 小时服用。副作用与青霉胺相同，但发生率较低。

(3)二巯丁二酸胶囊：在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药。成人 1 次 0.5g，一日 3 次。儿童每次口服10mg/kg，每 8 小时 1 次。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清转氨酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。

(4)二巯丙磺酸钠注射液：5mg/kg 溶于 5％葡萄糖溶液 500ml 中缓慢静脉滴注，每日1 次，6 天为 1 个疗程，2 个疗程之间休息 1~2 天，连续注射 6~10 个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂神经症状加重。

2. 金属硫蛋白诱导剂  金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合，从而阻止铜离子进入血液循环，使铜通过粪便排出。

(1)锌剂：目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量(元素锌)：成人剂量为 150mg/d，分 3 次口服；＜5 岁：50mg/d，分 2 次服用；5~15 岁：75mg/d，分 3 次服用，应在空腹服用，不与青霉胺同服。维持治疗时期24 小时尿铜需＜100µg。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和(或) 淀粉酶升高，缺铁性贫血。

(2)四硫钼酸盐：改善肝豆症状的作用与青霉胺相当，副作用则较青霉胺明显减少， 国内尚无此药，国外多实验用药，尚未商品化。

3. 不同临床分型用药：无症状肝酶升高患者的治疗或神经系统症状患者的维持治疗

建议应用铜螯合剂或(和) 锌剂，单独应用锌剂治疗时需密切监测肝功能、24 小时尿铜、尿蛋白、尿微量蛋白等指标。有症状的患者的初始治疗选择铜螯合剂(青霉胺、曲恩汀) 和锌剂。因为青霉胺在治疗过程中，有可能出现神经系统症状或在原有基础上加重神经系统症状，国外该比例为 10%~20%，国内该比例为 37%~50%，因此用药时，需从小剂量开始，缓慢加量，1~2 个月加至足量。如神经症状明显加重，需减量或停药，由青霉胺导致的神经系统症状多数具有可逆性。如患者神经系统症状较重，可首选二巯丙磺酸钠注射液治疗。

4. 肝移植  当患者出现爆发性肝衰竭、失代偿性肝硬化可考虑肝移植。有文献报道，肝移植可缓解难以控制的严重的神经系统症状。

5. 对症治疗  对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。

6. 遗传咨询  肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程

作 者

北京协和医院儿科  王  伟  邱正庆

参考文献

[1] Ala A,Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson’s disease.Lancet,2007,369 :397-408.

[2] Bandmann O,Weiss KH, Kaler SG. Wilson’s disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol, 2015,14(1):103-113.

[3] Kim JW, Kim JH, Seo JK, et al. Genetically confirmed Wilson disease in a 9-month old boy with elevations of aminotransferases.World J Hepatol,2013,5(3):156-159.

[4] Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases(AASLD).Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.Hepatology,2008,47(6):2089-2111.

[5] EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol,2012,56(3):671-685.

[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南. 中华神经科杂志,2008,41(8):566-569.

[7] Kim,J.A. Diagnostic value of ceruloplasmin in the diagnosis of pediatric Wilson’s disease.Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition,2015,18(3):187-192.

[8] Steindl,P. Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology, 1997,113(1):212-218.

上线时间

2019年11月