什么是氯吡格雷抵抗？
氯吡格雷是一种无活性的噻吩吡啶类抗血小板聚集药物，需在肝脏细胞色素（CYP）氧化酶的作用下转化为有活性的物质，进而发挥抗血小板聚集的作用。
药效和药代动力学研究显示氯吡格雷的抗血小板反应存在个体差异，患者对氯吡格雷治疗反应不足或过反应，会分别增加缺血风险和出血风险。高血小板反应性（HRPR）导致的部分缺血性事件的发生，被称为“氯吡格雷抵抗”。据统计，约有三分之一的患者会发生氯吡格雷抵抗。
多种因素会导致氯吡格雷抵抗的发生，包括基因因素、细胞因素、临床因素等。已有研究证实，CYP2C19基因突变可影响氯吡格雷的抗血小板活性，是发生氯吡格雷抵抗的主要原因。在中国冠心病人群中，这一突变的比例约为60%。
氯吡格雷抵抗与临床终点的相关性
氯吡格雷抵抗与临床预后密切相关。一项荟萃分析表明，行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者高血小板反应性将增加长期心血管事件风险。
此外，另有研究证实，氯吡格雷治疗后HRPR显著增加支架血栓和心梗风险，行PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者氯吡格雷治疗后残余HRPR心血管获益显著降低，且氯吡格雷抵抗患者发生心血管不良事件的风险是非氯吡格雷抵抗患者的8倍。
可以明确，氯吡格雷抵抗的发生与临床终点具有相关性，氯吡格雷抵抗带来的不良结果不容忽视。
血小板功能及基因检测的临床意义
那么，通过检测血小板功能可否改善氯吡格雷抵抗的发生？
ARCTIC研究结果证实，冠脉支架术后患者根据血小板功能检测结果指导药物选择并不能改善临床结局；ANTARCTIC研究同样证实，老年ACS患者根据血小板功能检测结果指导药物治疗，也不能改善临床预后。RESPOND研究证实，血小板反应性对治疗效果没有影响。
究其原因，可能包括以下几个方面：
动脉血栓形成是一个复杂的过程，而血小板功能检测只能反应其中一个环节，并不能真实反映整个血栓的状态；
血液样本不稳定，血栓形成发生在血管内斑块的破损部位，而检测在体外进行，很难得到稳定的血液样本，且不能反映病变部位的真实情况；
检验技术尚不成熟，不同的检验方法得出的结论并不一致，缺乏统一的检验标准。
通过血小板功能检测指导临床决策，既不减少缺血事件、也不减少出血事件。通过检测患者服用氯吡格雷后的血小板功能反应氯吡格雷作用强度，似乎并不可行。
指南的态度
基于血小板功能检测指导药物选择并不能改善临床结局及安全性，指南不推荐常规进行血小板功能检测和基因检测。
《2011 美国心脏病学学会基金会/美国心脏协会/心血管造影和介入治疗学会（ACCF/AHA/SCAI）经皮冠状动脉介入治疗指南》不推荐对服用氯吡格雷并进行PCI治疗的患者，常规进行血小板功能检测和基因检测（III,C）；
《2013抗血小板治疗中国专家共识》不推荐常规进行CYP2C19基因型检测；
《2014 欧洲心脏病学学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）心肌血运重建指南》同样不推荐接受择期支架治疗前后的患者，常规进行血小板功能检测与基因检测，以调整抗血小板药物策略（III,A）……
血小板功能检测和基因检测在各大指南的冷遇，意味着探寻一条更有效的抗血小板治疗之路势在必行。
临床治疗应当如何决策
临床抗血小板治疗应基于指南推荐及随机对照试验（RCT）证据制定策略。
替格瑞洛是一种活性的环戊三唑嘧啶类新型口服P2Y12受体拮抗剂，无需经肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用，较氯吡格雷起效更迅速；且对患者个体差异小，不受代谢酶遗传多态性的影响，不存在基因不同导致的药物无效或低效，对不同基因型患者的临床疗效一致。
替格瑞洛上市的最强临床疗效证据PLATO研究证实，治疗12个月后，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，且在降低ACS患者心血管事件的同时未增加主要出血风险。
近年来，欧美及我国等多项指南均将替格瑞洛作为ACS患者双联抗血小板治疗的一线或首选推荐用药：无论是ST段抬高心肌梗死（STEMI）还是非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者，均应尽早使用替格瑞洛，且替格瑞洛与阿司匹林联合使用至少12个月。
小 结
氯吡格雷的抗血小板反应存在个体差异，氯吡格雷抵抗客观存在，且与临床预后息息相关，且血小板功能检测并不能改善临床结局，不被指南推荐使用。安全有效的抗血小板治疗策略，只有依据指南推荐结合RCT证据进行筛选。
作为新型口服P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛无需肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用，不受代谢酶遗传多态性的影响，个体差异小，起效更迅速。
在替格瑞洛问世后，多项大型临床研究的结果证实了替格瑞洛的有效性和安全性。如PLATO研究证实，替格瑞洛可较氯吡格雷显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险，且不增加主要出血风险。
充足的循证医学证据证实了替格瑞洛的疗效和安全，因此，替格瑞洛成为《2016急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》、《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》等多部指南的P2Y12受体拮抗剂的首选推荐，并被指南推荐长期使用（12个月或更长）。
（责任编辑：xgh）
