疾病名：非典型溶血性尿毒症 英文名：Atypical Hemolytic Uremic Syndrome
非典型溶血性尿毒症
概 述
溶血性尿毒症综合征是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者，称典型溶血性尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常。
病因和流行病学
aHUS 的发病机制主要包括存在补体蛋白基因突变或补体蛋白抗体的易感个体，经触发事件（如感染或妊娠），引起补体替代途径不可抑制的持续激活，从而导致膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。已知相关的致病基因包括补体旁路调节基因（如补体因子 H、补体因子 I 或 CD46） 的功能丧失性突变，或效应基因（如补体因子 B 或 C3） 的功能获得性突变。在已知与 aHUS 相关的补体相关因子基因突变中，以补体因子 H（complement factor H，CFH） 基因突变最为常见，占所有突变的20％ ~30％；其他常见补体相关因子基因突变，包括 CD46、补体因子 I（complement factor I，CFI）、补体因子 3（complement factor 3，C3）、补体因子 B（complement factor B，CFB）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD） 等。相当一部分 aHUS 患者存在 1 种以上的补体蛋白基因突变。不过，由于该病的外显率较低，携带与 aHUS 患者相同突变基因的家庭成员中出现疾病表现者不到一半。此外，8％ ~10％的 aHUS 患者中存在补体因子 H 的自身抗体。患者可能同时存在基因突变和补体蛋白抗体。aHUS 患病率约为 7/100 万。
临床表现
典型的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于 80g/L，Coombs 试验阴性， 外周血涂片可见红细胞碎片；血小板计数下降通常低于 50×109/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；急性肾功能损害的严重程度因人而异，部分患者需要透析支持，常伴血压升高。20％ ~30％的患者存在 aHUS 家族史，约 60％的患者成年起病。70％ ~80％的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。
辅助检查
1. 微血管病性溶血性贫血 表现为贫血（Hb 通常低于 80g/L），血小板减少（低于150×109/L，通常低至 40×109/L），血涂片见破碎红细胞（比例可高达 10％），Coombs 试验阴性。
2. 急性肾损伤相关检查 肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿严重者表现为肾衰竭（肌酐和尿素升高，伴少尿甚至无尿）。大多数患者尿液分析显示异常形态红细胞，偶尔可以 看到红细胞管型。
3. 补体因子及自身抗体评估 初始补体检查包括测定补体因子 3 和 4（C3 和 C4），表现为 C3 降低，C4 偶有降低。因为补体蛋白的错义突变通常导致功能受损而不影响补体蛋白水平，血浆 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常也不能排除补体介导 HUS 的诊断。其他补体检查包括 THBD、CFH、CFB 和 CHI 的血浆水平，白细胞 CD46 表达，血清 CHF 和CHB 抗体等。
4. 补体基因筛查 对于存在阳性家族史、既往有 HUS 发作、出生后 6~12 个月内发病或在妊娠期或产后发病的患者以及病因不明、临床病程较差的患者，应考虑筛查补体基因，应包括 CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5 和 DGKE 等。
5. 病理诊断 肾脏是 aHUS 的主要受累器官。肾脏的基本病理改变是血栓性微血管病，可累及肾小球、肾小动脉和肾间质。Habib 等将 HUS 的病理表现分为 3 型：①肾皮质坏死型，可呈灶状、多灶状或弥漫分布，该型预后与坏死范围有关；②肾小球病变为主型，肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成，常迁延为终末固缩肾；③动脉病变为主型，小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变， 预后差。肾脏病理不是临床诊断所必需的检查。
诊 断
经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭），不伴腹泻病史，是诊断 aHUS 主要的临床依据。多数患者补体 C3 降低，但是血浆 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常并不能排除 aHUS，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。
鉴别诊断
aHUS 的鉴别诊断主要需要与其他血栓性微血管病鉴别诊断。
1. 产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征 由产志贺毒素大肠埃希菌感染所致，主要累及 5 岁以下的儿童，但罕见于 6 个月以内，半数发生于夏季（6~9 月）。约 90％的患者在 HUS 发生前 5~10 天有腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状。
2. 血栓性血小板减少性紫癜 由先天性或获得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13） 严重缺乏所致。临床亦可表现为血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中枢神经系统症状，如癫痫、意识障碍、脑血管病等，肾脏受累相对轻，严重肾功能衰竭需要透析较少见，实验室检查示 ADAMTS13 活性严重低下。
治 疗
包括特异性治疗和综合治疗。特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。
1. 阻断补体活化途径 依库珠单抗（eculizumab） 是人源化 C5 单克隆抗体，通过结合补体蛋白 C5，阻断其裂解，从而阻断末端补体成分 C5a 和膜攻击复合物 C5b-9 的生成，进而减少内皮损伤、血栓形成及后续的肾损伤。在不同的 aHUS 病例系列中，有效率高达90％，对补体蛋白遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的 aHUS 均有效，目前为 aHUS 患者的一线治疗。对于疑诊 aHUS 的患者，若条件具备，应在入院后 48 小时内尽快予以依库珠单抗治疗。
依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为 5％。其他常见感染包括肺炎链球菌和 B 型流感嗜血杆菌感染。因此在长期使用该药的患者中，应当接种相应疫苗。
2. 血浆置换治疗 在依库珠单抗应用于 aHUS 治疗之前，血浆置换是 aHUS 的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白，还可以使急性肾损伤患者避免容量超负荷及高血压的风险。由于 aHUS 发展迅速并常导致不可逆肾功能损伤，且目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似 aHUS 的患者开始经验性血浆置换。约半数 aHUS 患者对血浆治疗有反应，可获得肾功能改善及血液学缓解。血浆治疗的疗效因受累补体成分而异，CFH 基因突变或 CFH 抗体介导的aHUS 效果较好，C3 和 THBD 基因突变患者也可能获益，而 CFI 基因突变、CD46 缺陷患者疗效较差。血浆置换的并发症包括低血压、导管相关性感染以及对血浆的全身性过敏反应等。
综合治疗主要是对症治疗，如针对严重贫血患者输注红细胞；有明显出血倾向的患者，或临床需进行有创操作的患者，输注血小板支持治疗；提供充足的营养支持，维持容量及电解质平衡；停用肾毒性药物或与 aHUS 发病相关的药物；适时予以透析支持和肾脏移植。
不同基因分型的患者移植后预后不同，CFH、CFI 或 C3 基因突变的患者如果对血浆治疗无反应和（或） 存在复发疾病，则可能进展至 ESRD，因为 50％的移植肾会出现疾病复发，而疾病复发的移植肾 90％会发生肾衰竭。相比之下，CD46 基因突变患者或因 CFH 抗体致病的患者肾移植结局较好，但移植时需要不存在 CFH 自身抗体。建议所有 HUS 患者移植前进行补体基因分型检查，以确定是否存在突变；对于复发高危患者应在肾移植同时予以包括血浆治疗或依库珠单抗的预防性治疗。需要特别注意的是，活体亲属供肾时，需基因检测证实供者不存在相同基因突变。
诊疗流程
作 者
北京协和医院肾内科 乐 偲 陈丽萌
参考文献
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[5] Fox LC，Cohney SJ，Kausman JY，et al.Consensus opinion on diagnosis and management of thrombotic microangiopathy in Australia and New Zealand.Nephrology（Carlton），2018，23（6）：507-517.
上线时间
2019年11月
