非综合征性耳聋

非综合征性耳聋

概 述

非综合征型耳聋属于遗传性耳聋的常见类型。是由于基因组一种或多种异常导致听觉通路(尤其内耳) 发生病变从而引起听功能障碍，同时不伴有其他系统异常的耳聋。

病因和流行病学

由非综合征性耳聋按遗传方式划分包括常染色体隐性非综合征性耳聋(主要为 GJB2， SLC26A4)，常染色体显性非综合征性耳聋(主要为 GJB3) 和线粒体遗传性耳聋。GJB2 基因编码的 Cx26 缝隙连接蛋白是完成电解质、第二信使和代谢产物细胞间转换的重要通道， 是内耳毛细胞维持生存和功能的必要因素；SLC26A4 基因突变可导致内耳发育最为常见畸形——前庭水管扩大，从而导致内耳毛细胞功能损失造成耳聋；GJB3 基因是由我国夏家辉院士克隆，编码的 Cx31 缝隙连接蛋白也是维持内耳正常听觉的关键因素；线粒体基因突变属于母系遗传，与氨基糖苷类药物致聋密切相关。

耳聋是最为常见的感觉障碍疾病，世界范围内听力损失在新生儿中发病率为 1.86‰，目前公认 60％以上耳聋由遗传因素所致，其中约 70％为非综合征性耳聋。

临床表现

主要表现为听力损失。常见的类型如下：

1. GJB2 相关性耳聋 以往学者多认为 GJB2 所致耳聋为听力筛查即可明确的先天性， 初生即外显，多累及双侧，对称的重度语前聋。近年来逐渐发现个别病例可表现为不对称或单侧听力受损，听力损失程度变异较大，不同病人的表现可从轻度至极重度不等；GJB2 导致渐进性、出生后才发生的耳聋也并不少见。但目前共识为基因突变类型与临床表现相关，纯合的截断突变比一种截断突变合并一种非截断突变的复合杂合子症状更为严重。

2. SLC26A4 (PDS 基因) 相关性耳聋 与内耳结构前庭水管扩大密切相关。在不同种族突变热点不同；在我国最为常见的 2 个热点突变为 SLC26A4 IVS 7-2 A>G 突变和 SLC26A4  c.2168 A>G 突变。前庭水管扩大的患儿临床表型往往为迟发型波动性、渐进性听力损失，初生时听力可为正常或减退，在内耳压力改变的情况下，如坠床、头部磕碰、撞击类运动、反复感冒高热等出现明显听力下降，多影响言语发育。

3. GJB3 相关性耳聋 1998 年，我国夏家辉教授最早报道了两个引起显性遗传高频听力下降的突变，可累及中年后，也可能是个别频率的听力，极少影响婴幼儿听觉和言语发育。

4. 线粒体相关性耳聋 最为常见的是 MTRNR1 1555 A>G 突变和 1494 C>T 突变，携带此突变的病例的母系家族成员同样是药物性耳聋敏感个体，接触极小或治疗剂量的氨基糖苷类药物即可诱发严重听力损失。临床观察到不同个体在接触庆大霉素等药物后听力表型差异很大，考虑取决于突变异质率以及核基因的修饰作用。此外，线粒体基因相关的耳聋除药物致聋表型外，也可在无药物接触史的情况下出现成年后听力损失，作为一个单独的非综合征性耳聋类型对待。

辅助检查

1. 新生儿听力筛查 我国于 1999 年开始推广新生儿听力筛查。方式主要包括耳声发射检查(OAE) 和自动听性脑干反应(AABR)。其广泛实施在实现婴幼儿听力损失的早发现、早诊断、早干预和早康复起着革命性的积极作用。分析新生儿听力筛查的结果时，需考虑以下局限性：首先，表现为对轻中度听力损失敏感度不足，绝大多数听力筛查只能发现 >35dB HL 的听力损失，这可能会一定程度影响婴幼儿的言语学习能力；其次，迟发性或渐进性的耳聋以及药物敏感性耳聋可表现为新生儿听力筛查通过，从而漏筛。如 GJB2 耳聋患者初生时听力筛查通过概率达到 3.8％，或 8.9％甚至更高，前庭水管扩大的新生儿28.6％表现为单侧耳“通过”，近半数表现为双耳“通过”。

2. 客观听力检查 包括听觉脑干诱发电位(ABR)、畸变耳声发射(DPOAE) 和多频稳态诱发电位(ASSR)/ 频率特异性 ABR(fs-ABR)，并进行 226Hz 或 1 000Hz 探测音声导抗排除中耳功能状态异常；行为测听包括适用于初生至 6 月龄婴儿的行为观察测听(BOA) 和适用于 6 月龄至 2.5 岁幼儿的视觉强化测听(VRA)、游戏测听(CPA，适用于2.5~5 岁儿童) 等。

3. 影像学检查 颞骨薄层 CT 结合内听道 MRI 水成像结果主要用于评估耳部解剖结构，如前庭水管扩大病人可通过影像学检查达到 100％确诊。

4. 基因检测 建议第一步完成常见基因热点突变的筛查，筛查结果阴性或不足以解释耳聋症状者可考虑行高通量测序，后行 Sanger 测序复核，家系验证，最终明确诊断。需要提示的是，仍有部分非综合征性耳聋患者在进行高通量测序后仍无法达到确诊，个别家系需要全外显子捕获或全基因组检测以及拷贝数变异、表观遗传学分析后方可明确诊断。

5. 其他 还包括除外全身其他系统病症的相关检查。

诊 断 与 鉴 别 诊 断

临床所见无其他系统受累的耳聋病人，无论有无家族史，均应考虑非综合征性耳聋的可能性。

需排除耳聋作为众多表型中一种的综合征性耳聋。此外鉴别重点主要有环境因素导致的(也称为获得性) 耳聋。按年龄不同，需要关注的环境致聋因素也有不同：

1. 儿童期 环境因素所致先天性耳聋多数由巨细胞病毒(CMV) 感染所致。在围生期这种感染的发生率约 0.64％。其中 10％的感染者临床表现为神经系统障碍(如癫痫、脑瘫)、肝功能不全和特异的皮疹。有临床症状者约半数可能合并发生听力损失。在 90％无症状的巨细胞感染婴儿群体，发生单侧或双侧听力损失者的比例一般不超过 15％。儿童期环境所致获得性耳聋多因胎儿期“TORCH”生物体所致感染(如弓形体、风疹、巨细胞病毒、疱疹) 或是产后感染，尤其是奈瑟氏菌、嗜血杆菌、链球菌等所致脑膜炎。

2. 成年期 多数成年获得性耳聋的病因与环境 – 基因相互作用相关，代表性的有老年性耳聋和噪声性聋。此外还有药物性耳聋，多发生于长期接触耳毒性药物时。

治 疗 及 流 程

1. 非综合征性耳聋的预防策略(图 83-1)

(1) 一级预防：通过孕前筛查和干预避免耳聋缺陷的发生。针对药物耳聋易感个体， 通过用药警示可有效避免本人及其家族所有母系成员发生氨基糖苷类药物所致耳聋。常见的手段包括耳聋基因筛查、聋人夫妇生育指导、青年聋人恋爱前指导、有聋人家族史夫妇优生优育指导以及高危人群的胚胎植入前诊断，实现耳聋出生缺陷的一级预防。

(2) 二级预防：通过对孕早期夫妇进行耳聋基因筛查和诊断，阻止遗传性聋的垂直传递。常见的手段为孕早期的普遍筛查、产前诊断和干预，实现耳聋出生缺陷的二级预防。

(3) 三级预防：强调已出生聋儿的及早发现和干预。主要通过新生儿听力筛查联合耳聋基因筛查来实现。为聋儿和其家庭提供早发现、早诊断、早治疗、早康复的机会，保证聋儿各项发展及未来社会角色扮演，实现耳聋出生缺陷的三级预防。

2. 新生儿听力与耳聋基因联合筛查 多种病因引起的非综合征性耳聋可表现为迟发型听力损失，往往无法通过新生儿听力筛查发现并确诊，儿童迟发型听力损失不易发现， 影响患儿听觉言语发育，是制约家庭和社会和谐发展的因素，听力基因联合筛查体系将真正大幅度降低我国因聋致哑、致残的发生(图 83-2)。

3. 临床治疗 非综合征性耳聋多数表现为先天性 / 迟发型感音神经性耳聋。

对于轻、中度耳聋患者，应当积极保护残余听力，避免诱发耳聋加重的危险因素(例如前庭水管扩大的患儿可通过预防感冒、发热、轻微颅外伤、气压性创伤或其他使颅内压增高避免诱发听力损失；向药物性耳聋基因携带者本人及其母系家族成员进行用药警示， 避免“一针致聋”；避免接触噪声，避免高热、病毒感染等)，必要时根据需求选配助听器。重度、极重度耳聋助听器无法满足听觉言语发育和交流需求，目前认为人工耳蜗植入术式唯一疗效确切、令人满意、术式安全可靠的治疗手段。

目前集中于内耳感音毛细胞再生 / 功能恢复以及遗传性聋基因治疗可能性的研究进展迅速，在动物模型已看到可喜成果。随着科学的进步，必将给未来临床治疗提供更多选择。

4. 遗传咨询 非综合征性耳聋病人及家族成员的遗传咨询是诊疗中极为重要的过程和环节。不仅可以通过对耳聋基因筛查诊断结果的分析，明确病因、确定遗传模式、计算再发风险，对患者及家族成员的患病风险、携带者风险、子代再发风险进行评估和解释， 对听力的预后转归进行评估，提供避免 / 延缓听力损失发生的预防建议，还可以通过客观准确的生育指导预防和阻断耳聋发生，从而有助于实现预防出生缺陷的目标。

作 者

北京协和医院耳鼻喉科 高儒真 陈晓巍

参考文献

[1] Oguz Kadir Egilmez，M.Tayyar Kalcioglu.Genetics of nonsyndromic congenital hearing loss.Scientifica(Cairo) 2016 ；2016 ：7576064.

[2] http：//hereditaryhearingloss.org.

[3] 戴朴，袁永一 . 耳聋基因诊断与遗传咨询 . 北京：人民卫生出版社，2017.

[4] 王秋菊，韩东一 . 遗传性听力损失及其综合征 . 北京：人民军医出版社，2016.

上线时间

2019年11月