疾病名：黏多糖贮积症 英文名：Mucopolysaccharidosis
黏多糖贮积症
概 述
黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS) 是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖(亦称酸性黏多糖，glycosaminoglycan，GAGs) 的酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。
病因和流行病学
黏多糖贮积症共分为 7 型(表 73-1)，涉及 11 个基因编码的 11 种溶酶体酶，除 MPS Ⅱ型为X 连锁隐性遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。所有黏多糖贮积症的酶学分析是该病诊断的金标准。
临床表现(表73-2)
1. 黏多糖贮积症Ⅰ型 典型患者出生时正常。于 6 个月 ~1 岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。常于 2~5 岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭。5 岁出现肝脾大。精神运动发育落后。一般存活至 10 岁左右。多死于心衰和肺炎。
MPS Ⅰ型轻型患者 5 岁以后出现症状，轻度面容粗陋、角膜混浊和手足关节僵硬。智力正常，寿命相对较长。
临床症状在各亚型之间有互相重叠，但生化检查结果在各型之间无显著差异。
2. 黏多糖贮积症Ⅱ型 此型为 X 连锁隐性遗传病。绝大多数患者为男性，极少数女性携带者发病。主要临床表现为面容粗陋、身材矮小、爪形手、头大(有或无脑积水)、巨舌症、声音嘶哑、肝脾大、脐疝或腹股沟疝、耳聋、腕管综合征和脊髓压迫，无角膜混浊。重型患者于 2 岁内发病，智力低下，有破坏性行为，严重的神经系统症状，呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致重型患者于 10~20 岁死亡。轻型患者智力正常，病情进展缓慢。
3. 黏多糖贮积症Ⅲ型 黏多糖贮积症Ⅲ型根据致病基因和酶缺陷不同分为 A、B、C及 D 4 种亚型。临床表现相同，主要表现为严重智力发育落后。6 岁以后面容轻度粗陋。无角膜混浊，身高正常。X 线骨骼改变较轻。后期可出现关节僵硬、肝脾大和癫痫。
4. 黏多糖贮积症Ⅳ型 黏多糖贮积症Ⅳ型分为 A 和 B 亚型。临床表现相同，在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速，晚发的患者病情发展相对缓慢。患儿刚出生时表现正常，通常在出生后 1~3 岁开始出现临床症状，主要影响骨骼的发育，造成短躯干侏儒，智力正常。首先出现脊柱后凸和鸡胸，渐加重致明显的短躯干、颈短和肋缘外翻，伴双手关节韧带松弛，膝外翻，角膜混浊，牙齿稀疏，牙釉质薄，耳聋(神经性或混合性)，进行性运动能力减低。部分患者有心瓣膜病。严重骨骼畸形可致心肺功能减低和脊髓压迫等。
5. 黏多糖贮积症Ⅵ型 临床表现与 MPS Ⅰ型相似，不同之处是患者智力正常。
6. 黏多糖贮积症Ⅶ型 临床表现轻重不同，重者可表现为严重胎儿水肿，轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良。典型患者表现为肝脾大，骨骼异常，面容特殊，不同程度智力落后。
辅助检查
1. 骨骼 X 线检查
(1)肋骨：近脊柱端干骺端增宽呈“括弧状”，远端肋骨明显增宽呈“飘带状”，锁骨增宽。
(2)椎体：第 2 颈椎齿状突发育不良，胸腰椎后侧凸畸形，椎体形状扁平、不规则或前缘鸟喙状异常。
(3)骨盆：髋臼浅，髋外翻，股骨头发育不良。
(4)长骨：骨干变短、不规则，远端增宽，骨髓腔增宽。
(5)双手：掌骨近端呈子弹头状，尺桡骨远端呈“V”形。
(6)头颅：颅骨增厚，舟状头，蝶鞍 J 形。
2. 头颅 CT/MRI 典型表现为脑实质多发囊状改变，其他包括脑室增宽和脑积水等。
3. 心电图 心电图改变包括心动过速、心肌肥厚、心律失常等。
4. 超声心动图 可见瓣膜病变(依次为二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣)，心肌肥厚，晚期见充血性心力衰竭等。
5. 尿黏多糖电泳分析 尿黏多糖电泳可以检出硫酸类肝素(HS)、硫酸皮肤素(DS)和硫酸角质素(KS) 条带。黏多糖贮积症Ⅱ型患者出现异常硫酸类肝素(HS) 及硫酸皮肤素(DS) 条带。黏多糖贮积症Ⅳ型患者硫酸角质素(KS) 阳性。
6. 尿甲苯胺蓝实验 可用作初筛检测。除 MPS Ⅳ型可弱化阳性外，其余各型均为强阳性。
7. 眼科检查 不同程度的角膜混浊。
8. 酶活性测定 当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时(见表 73-1)，有确诊意义。
9. 基因分析 IDS 检出一个致病突变可确诊 MPS Ⅱ型。其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出 2 个等位基因致病突变时有确诊意义。建议所有基因诊断的患者，进一步行相应的酶活性测定以支持基因诊断。
诊 断
黏多糖贮积症的诊断依靠临床表现、实验室检查、酶活性测定和相应的基因分析。
1. 如果患者出生时正常，渐出现面容特殊，关节僵硬，爪形手时，X 线检查见肋骨飘带，椎体前缘鸟喙状改变等，提示黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅵ型或Ⅶ型的可能，进一步行相关酶活性测定或基因突变分析可以鉴别。
2. 如果患者出生时正常，渐出现鸡胸和脊柱后侧凸，进行性加重伴双膝外翻，双手腕关节下垂等，提示黏多糖贮积症Ⅳ型的可能性，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。
3. 如果患者出生正常，渐出现智力发育落后，多动，有攻击行为等，要考虑黏多糖贮积症Ⅲ型的可能，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。
鉴别诊断
1. 需要与 MPS Ⅰ、MPS Ⅱ和 MPS Ⅵ鉴别的疾病主要包括黏脂贮积症Ⅱ型、Ⅲ型和多种硫酸酯酶缺乏症等。黏脂贮积症Ⅱ型(Ⅰ-cell disease)，是由于 GNPTAB 基因突变所致的常染色体隐性遗传病。与黏多糖贮积症患儿相比，患者起病更早、更重，1 岁之前即有面容特殊，关节僵硬，爪形手，牙龈增生明显，智力落后严重，大多数有身材矮小，常因心脏受累致心衰，于学龄前期死亡。黏脂贮积症Ⅱ型患者头不大，尿黏多糖电泳分析正常， 确诊有待于酶活性测定或基因突变分析。
2. 需要与 MPS Ⅳ和 MPS Ⅶ鉴别的疾病主要包括先天性脊柱骨骺干骺端发育不良的各种疾病。脊柱骨骺干骺端发育不良为一组由于基因突变所致的先天性骨骼发育不良性疾病。主要包括 COL2A1 基因突变导致的常染色体显性遗传性先天性脊柱骨骺发育不良，TRAPPC2 基因突变所致的X 连锁迟发型脊柱骨骺发育不良，TRPV4 基因突变所致的常染色体显性遗传性脊柱干骺端发育不良等。临床表现和 X 线检查均有相似之处，但是，黏多糖贮积症ⅣA 型患者在骨骼之外的表现，尤其是角膜混浊、心脏病变、听力损害等，都有助于鉴别。而且，家族史也能提供一定的鉴别诊断线索，黏多糖贮积症ⅣA 型是常染色体隐性遗传病，在一个家系中几乎不会出现两代人患同样疾病的现象。而其他 3 种疾病，都有可能见到两代人患同种疾病的可能。最后确诊有赖于尿黏多糖分析，酶活性测定和基因突变检测。
3. 需要与 MPS Ⅲ鉴别的疾病包括所有儿童期起病进行性神经系统受累的非感染性疾病。
治 疗
1. 对症治疗 主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等，改善生活质量。
(1)眼睛：定期检查眼底，及早发现视神经病变。
(2)听力：扁桃体和腺样体切除可以减轻上呼吸道梗阻。咽鼓管置管术可改善听力， 必要时使用助听器。
(3)骨骼异常：物理治疗和康复锻炼可以一定程度地改善关节僵硬。定期骨科随诊脊柱和关节状况，必要时支架治疗减轻脊柱侧弯。关节严重畸形时可行关节置换术以改善功能。腕管综合征可行外科减压手术治疗。存在第 2 颈椎齿状突发育不全伴上颈椎稳定性差时，应行上颈椎减压和融合术。在生长板未闭合之前，下肢轻中度膝外翻可行局部骨骼生长板切开调整术(growth modulation/guided growth) 或线性对位骨切开术。
(4)心脏：定期心脏超声检查，及早发现心脏瓣膜和心肌病变。心脏瓣膜受累时可常规用抗生素预防细菌性心内膜炎。瓣膜严重病变时可行瓣膜置换以避免严重的心脏反流造成心衰。
(5)其他：发生睡眠呼吸暂停时，可用简易呼吸器持续终末正压治疗。脑积水可行分流术治疗。
2. 酶替代治疗 国外已上市的药物包括针对 MPS Ⅰ(aldurazyme)，MPS Ⅱ(hunterase 和 elaprase)，MPS ⅣA(vimizim)，MPS Ⅵ(naglazyme) 和 MPS Ⅶ(mepse Ⅶ)。
3. 其他实验阶段的药物 包括小分子、基因、鞘内酶替代、融合蛋白、基因组编辑治疗等。
4. 骨髓移植 / 造血干细胞移植 目前推荐用于 MPS Ⅰ、Ⅱ和Ⅵ型，建议早期治疗。
5. 手术风险 由于患者寰枢关节发育不良，在行气管插管时，要避免头过仰造成意外。由于患者气道和声门相对狭窄，应注意气管插管型号的选择和术中气道的维护。
6. 遗传咨询 黏多糖贮积症除Ⅱ型外，均为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％，黏多糖贮积症除Ⅱ型为 X 连锁遗传病，先证者同胞的患病风险决定于其母亲的携带状态。如果母亲为突变携带者，子代的风险为 50％。遗传到突变的男性为患者，女性为携带者，女性携带者有少于 10％的可能性会发病。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
诊疗流程
作 者
北京协和医院 张为民 邱正庆
参考文献
[1] Neufeld EF，Muenzer J.The mucopolysaccharidoses.In：Scriver CR，Beaudet AL，Sly WS，et al.The metabolic and molecular bases of inherited disease.New York：McGraw Hill，2001 ：3421-3452.
[2] Joseph Muenzer，MD，PHDTHE MUCOPOLYSACCHARIDOSES：A HETEROGENEOUS GROUP OF DISORDERS WITH VARIABLE PEDIATRIC PRESENTATIONS.The Journal of Pediatrics，2004，144(5 Suppl)：S27-34.
[3] Recent advances in molecular testing to improve early diagnosis in children withmucopolysaccharidoses，2018， 18(10)：855-866.
[4] Valstar MJ，Ruijter GJ，van Diggelen OP，Poorthuis BJ，Wijburg FA.Sanfilippo syndrome：a mini-review.J Inherit Metab Dis，2008，31(2)：240-252.
[5] S.Tomatsu，A.M.Montano，H.Oikawa，Daniel J.Rowan，M.Smith，L.Barrera，Y.Chinen，M.M.Thacker， W.G.Mackenzie，Y.Suzuki，T.Orii.Mucopolysaccharidosis Type ⅣA(Morquio A Disease)：Clinical review and current treatment.Curr Pharm Biotechnol，2011，12(6)：931-945.
上线时间
2019年11月
