黑斑息肉综合征

黑斑息肉综合征

概 述

黑斑息肉综合征，也称波伊茨 – 耶格综合征(Peutz-Jeghers Syndrome，PJS)，是一类罕见的常染色体显性遗传性疾病。其主要临床表现包括口唇黏膜、四肢末端皮肤色素沉着，全胃肠道多发息肉，以及伴随的以胃肠道癌症为主的癌症易感倾向。2018 年 5 月国家卫生健康委员会等 5 部门联合制定的《第一批罕见病目录》将本病收录其中 。

病因和流行病学

PJ 综合征发病率约 1/50 000~1/200 000，与性别和种族关系不密切。PJ 综合征为常染色体显性遗传病，患者子女约 50％发病，无家族史患者推测可能由基因新生突变所致。PJ 综合征发病主要由 STK11 基因突变引起，高达 94% 患者可检测到该基因突变，该基因定位于染色体 19p13.3，编码丝氨酸 / 苏氨酸激酶LKB1。其他相关致病基因主要包括 19q13.4 区域可能基因、IFTTM1 基因及 Brg1 基因。

临床表现

PJ 综合征临床表现为反复肠套叠、腹痛、腹泻、黏液便、便血、便秘、呕血、贫血等。特征性临床表现为皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发息肉。95% 以上患者出现色素沉着，色素沉着多见于口唇及其四周、颊部、面部、手指、手掌、足底、肛周等，偶见于肠黏膜。色素可呈褐色、棕褐色、灰色和蓝色等，通常发生 2 岁前，大小 1~5mm。约88%~100% 患者会发生胃肠道息肉，胃肠道息肉发病多发生于 11~13 岁，息肉可发生在整个胃肠道，以小肠多见，其次是结肠和胃。息肉大小不定，蒂长短粗细不一。该类疾病患癌风险较高，平均患癌年龄为 42 岁，统计显示患者 20 岁、30 岁、40 岁、50 岁、60 岁、70 岁的总体患癌风险分别约为 1%、3%、19%、32%、63%、81%。胃肠道癌是 PJS 易感癌症中最常见的类型，其他较常见的主要包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等 。

辅助检查

1. 实验室检查 无特殊实验室指标。如果 PJ 综合征发生胃肠道息肉或癌症导致隐匿性出血，可发生缺铁性贫血。

2. 基因检测 多数患者可发现 STK11 突变。

3. 内镜检查 PJ 综合征患者发生胃、小肠和结直肠多发息肉以及胃肠道癌症的风险升高，从基线筛查和随访筛查需要定期进行内镜检查，包括胃镜、结肠镜、胶囊内镜或小肠镜检查。

4. 影像学检查 也可以帮助消化道息肉的检出，主要包括全消化道钡剂造影、小肠CT 三维重建、核磁共振小肠造影等。比较胶囊内镜与核磁共振小肠造影对 PJ 综合征中胃肠道息肉检出效能，显示核磁共振小肠造影有更高的阳性预测值。

5. 病理 黏膜皮肤色素斑为真皮基底内黑色素细胞数量增加，可能黑色素沉着。胃肠道息肉病理多表现为错构瘤型。

诊 断

PJ 综合征公认的诊断标准是 2007 年欧洲共识，符合以下任意一条标准即可诊断 ：①两处或以上经组织学检查证实的 PJ 息肉；②发现某一个体有任意数量的 PJ 息肉，且其近亲中有 PJ 综合征家族史；③发现某一个体有特征性皮肤黏膜色素沉着，且其近亲中有PJ 综合征家族史；④有特征性皮肤黏膜色素沉着的个体出现任意数量的 PJ 息肉。对于符合上述临床诊断标准的个体，应进行基因检测确定是否出现 STK11 基因突变，对于没有基因突变家族，不能排除 PJ 综合征的诊断。值得注意的是，部分 PJ 综合征患者不会出现特征性皮肤色素沉着(诊疗流程，见图 89-1)。

该疾病的注册网站有如下：www.polyposisregistry.org.uk，www.fascrs.org/patients/family_ history_registries/。

鉴别诊断

PJ 综合征需要与临床表现为皮肤黏膜色素斑或胃肠道多发息肉的疾病进行鉴别诊断。

1. Cowden 综合征：也称为多发性错构瘤综合征，由 PTEN 基因突变引起，特征性色素沉着出现在男性阴茎头，表现为毛根鞘瘤、肢端角化、面部丘疹和口部乳头瘤等。

2. 幼年性息肉病综合征(juvenile polyposis syndrome，JPS) 以多发性青少年结直肠息肉为特征，由 2 个单独的基因突变引起，SMAD4/DPC4 位于染色体 18q21 或 BMPR1A/ALK3 位于染色体 10q21-22。该病患者一般不出现皮肤黏膜色素沉着。

3. Laugier-Hunziker 综合征(Laugier-Hunziker syndrome，LHS) 一种获得性、散发性、良性疾病，以唇、硬腭和软腭以及颊黏膜出现色素沉着为特点，多发生在出生后数年，不会出现胃肠道错构瘤性息肉或 STK11 基因致病性突变。

4. Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS) 该病发生胃、结肠多发息肉，但多中老年人发病，表现为腹泻、指甲(趾) 异常、毛发脱落，色素沉着、味觉异常等，多无息肉病家族史。

治 疗

PJ 综合征尚无有效的根治方法。早诊断、早治疗及规律随访可以降低 PJ 综合征并发症发生率及病死率。目前治疗包括胃肠道息肉处理、癌症筛查和处理，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。

1. 胃肠道息肉处理

(1)内镜治疗：小于 0.5cm 息肉可考虑随诊观察，建议每隔 1~2 年做消化道内镜检查。0.5cm 以上符合内镜切除指征者，考虑胃镜、结肠镜和(或) 小肠镜下切除治疗。小肠息肉治疗较为困难，气囊辅助小肠镜技术是目前 PJ 综合征小肠息肉的主要治疗手段。内镜治疗切除息肉相关并发症有出血、穿孔等。

(2) 手术治疗：外科手术治疗创伤性强以及伴发术后并发症限制其广泛的临床应用， 而对于不能内镜治疗的较大息肉者，并发肠套叠和肠梗阻等患者，结肠、直肠内息肉较大且密集丛生无法逐个摘除者，也可考虑行外科手术治疗。手术术式包括肠段切开息肉摘除术，对于息肉数量较多的肠段可行部分肠段切除术，但需要注意保留足够长度的小肠，避免出现术后短肠综合征的发生。

2. 癌症处理：对于 PJS 合并癌症发生者，建议按照相应癌症诊疗指南综合治疗。

(1) 癌症筛查：PJ 综合征患者患癌风险较高，故对于其定期随访和筛查有利于干预治疗及发现潜在的恶变。在小肠息肉的筛查中，小肠 CT 三维重建、磁共振小肠造影、胶囊内镜和小肠钡剂造影都有一定的准确性，其中胶囊内镜可行、安全、敏感性高，且可以观察整个小肠，可以早期诊断，尽量避免出现肠梗阻等并发症后再发现疾病。但癌症筛查时间各家报道不一，如有文献报道具体见表 89-1，筛查范围建议针对消化道、胰腺、甲状腺、子宫、卵巢、睾丸、乳腺等筛查 。建议对无临床症状的 PJS 儿童于 8 岁左右开始第一次消化道息肉筛查，对于息肉者，此后可考虑每年行内镜检查，并预防性切除大于 0.5cm 息肉，以期减少相关并发症的发生。对于有间断腹痛、便血等息肉相关临床症状的 PJS 患者，建议立即进行诊治。

(2) 癌症处理：建议按照相应癌症诊疗指南综合治疗。

3. 其他有研究显示，mTOR 抑制剂如西罗莫司等可能对 PJ 综合征治疗有效。

4. 预后 PJ 综合征癌变风险较高，且胃肠道息肉导致肠套叠、肠梗阻、消化道出血等并发症，从而影响生命质量和增加病死率，故需要定期监测、规律随诊、及时对症处理。综合征暂无根治疗法。目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。

诊疗流程

作 者

北京协和医院消化科 杨 红

参考文献

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上线时间

2019年11月