Prader-Willi综合征

Prader-Willi综合征

概 述

Prader-Willi 综合征(Prader-Willi syndrome，PWS) 是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。该病的临床表现复杂多样，各年龄段特点不同。主要临床特点包括严重的新生儿期肌张力低下，喂养困难，外生殖器发育不良，随后出现食欲亢进、病态肥胖、固执和脾气暴躁及学习障碍。

病因和流行病学

Prader-Willi 综合征为父源染色体 15q11.2-q13 区域印记基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13 区域长约 6Mb，Angelman 综合征印记区、普拉德 – 威利综合征印记区均位于其中。印记中心(imprinting center) 位于 PWS 印记区内 SNURF-SNRPN 基因启动子区域， 掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换。PWS 主要遗传类型包括：①父源染色体15q11.2-q13 片段缺失(65％ ~75％)；②母源同源二倍体导致 15ql1.2-q13 区域的父源等位基因缺失(占 20％ ~30％)；③印记中心微缺失及突变(占 1％ ~3％)；④ 15 号染色体平衡易位(小于 1％)。

国外不同人群的发病率为 1/30 000~1/10 000，我国缺乏流行病学资料。

临床表现

Prader-Willi 综合征呈现随年龄而异的时序化临床表现。

胎儿期的常见表现包括胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。在新生儿期肌张力过低是这一疾病的标志性特征之一，严重的肌张力降低可导致窒息、喂养困难、吮吸无力、哭声无力。婴幼儿期主要表现为生长迟滞，认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长，食欲逐渐旺盛，如果不限制进食会出现肥胖。学龄期通常存在身材矮小，逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约 25％的 PWS 患者会出现癫痫。青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症，如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。成人期主要表现为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常，不孕不育。

致命性危险：由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。

体格检查可以发现特征性面容逐渐典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良(如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全)。

辅助检查

1.  常规化验  血常规、肝肾功能、血脂。

2.  内分泌代谢  甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。

3.  检查   腹部 B 超、全脊柱正侧位、头颅 MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠呼吸监测、骨密度、发育评估。

诊 断

1.  临床评分诊断 国际上通行的 PWS 临床评分标准包括 6 条主要标准、11 条次要标准和 8 条支持证据。年龄<3 岁总评分 5 分以上，主要诊断标准达 4 分即可诊断；年龄≥ 3 岁总评分 8 分以上，主要诊断标准达 5 分即可诊断。

主要标准(1 分 / 项)：①新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差。②婴儿期喂养、存活困难。③ 1~6 岁间体重过快增加，肥胖、贪食。④特征性面容：婴儿期头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下(3 种及以上)。⑤外生殖器小、青春发育延迟或发育不良、青春期性征发育延迟。⑥发育迟缓、智力障碍。

次要标准(0.5 分/ 项)：①胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。②特征性行为问题：易怒、情感爆发和强迫性行为等。③睡眠呼吸暂停。④ 15 岁时仍矮小(无家族遗传)。⑤色素沉着减退(与家庭成员相比)。⑥与同身高人相比小手(< 正常值第 25 百分位数) 和小足(< 正常值第 10 百分位数)。⑦手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。⑧内斜视、近视。⑨唾液黏稠，可在嘴角结痂。⑩语言清晰度异常 自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。

2.  确诊需要分子遗传诊断   方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA) 通过设计好的，多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥ 99％，但无法区分 UPD 和印记中心甲基化异常，需结合微卫星连锁分析进一步诊断并分型。

鉴别诊断

1.  婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良 1 型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症 2 型以及其他遗传综合征如 Angleman 综合征、脆性 X 染色体综合征等。

2.  儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：①其他原因所致继发性肥胖；②其他遗传综合征如 Rett 综合征、Albright 遗传性骨病、ROHHAD 综合征、Cohen 综合征、Bardet-Biedl 综合征、Alstrom 综合征、Urban-Roger 综合征、Camera 综合征、Vasquez 综合征等；③染色体缺失如 1p36，2q37.3，6q16.2，10q26 以及染色体重复 3p25.3.26.2，Xq27.2-ter 等。

治 疗

PWS 的治疗需多学科协作，针对不同的问题进行干预：

1.  生长发育评估  体重、身长 / 身高、BMI(如可能，测量腰围，皮褶厚度)、身体成分、运动智力语言发育评估。

2.  饮食   对于喂养困难的婴幼儿，应尽力保证足够的热量摄入。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理进餐量及进餐时间，并尽早开始营养干预饮食治疗，避免肥胖，可改善预后。

3.  激素替代治疗   ①生长激素的替代治疗：可改善矮小、增加瘦体重，助肌肉组织发育，改善肌力，提高生活质量。除外禁忌后，宜早开始治疗，起始剂量为 0.5mg/(m²·d)，根据 IGF-1 水平调节，逐渐增加至 1.0mg/(m²·d)。当存在感染时，应暂停使用。生长激素使用的禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤和活动性精神病禁用。应用生长激素应注意监测心功能、胰岛素抵抗、脊柱侧凸、呼吸睡眠暂停等。②性激素治疗：以诱导、促进及维持青春发育，促进骨骼正常发育，因存在争议，需与监护人充分讨论利弊后实施。③部分患者合并甲状腺功能减退，建议口服左甲状腺素钠，并定期检测甲状腺功能。④ PWS 婴幼儿在发生中、重度应激事件中，应考虑氢化可的松替代治疗。

4.  其他   ①脊柱侧凸，在生长激素治疗之前、治疗后每 6~12 个月进行骨科脊柱全长X 线正侧位摄片检查，对比治疗前、后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。②阻塞性呼吸睡眠暂停(obstructive sleep apnea，OSA)：对于轻、中度 OSA，多数情况下，扁桃体切除术后即可消失或缓解。在出现中、重度 OSA 情况下应暂停生长激素治疗，首先处理OSA，必要时给予持续气道正压通气治疗。

诊疗流程

作 者

中国医学科学院北京协和医院儿科  宋红梅 马明圣

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会 . 中国普拉德 – 威利综合征诊治专家共识(2015). 中华儿科杂志，2015，53(6)：419-424.

[2] Irizarry KA，Miller M，Freemark M，et al.Prader-Willi Syndrome：genetics，metabolomics，hormonal function， and new approaches to therapy.Advances in Pediatrics，2016，63(1)：47-77.

[3] Butler MG，Kimonis V，Dykens E，et al.Prader-Willi syndrome and early-onset morbid obesity NIH rare disease consortium：A review of natural history study.American Journal of Medical Genetics Part A，2018，176(2)：368-375.

[4] Angulo MA，Butler MG，Cataletto ME.Prader-Willi syndrome：a review of clinical，genetic，and endocrine findings.J Endocrinol Invest，2015，38 ：1249-1263.

上线时间

2019年11月