《自然》：CRISPR基因疗法有望治疗血液疾病

研究人员报告了利用基因技术方法治疗镰状细胞贫血和地中海贫血的初步成功。Heidi Ledford  1949年，生化学家莱纳斯•鲍林1发现镰状细胞贫血是由人体携氧蛋白血红蛋白的缺陷引起的，并将其宣布为第一个“分子疾病”。70多年后的今天，尖端的基因技术可以提供分子治疗。在《新英格兰医学杂志》2,3上，不同的研究小组报告了两种针对镰状细胞贫血的根本原因的先锋基因疗法的试验结果。两者的目的都是为了促进一种被称为胎儿血红蛋白的替代血红蛋白的生产。一项研究使用了CRISPR-Cas9基因组编辑技术。而且，因为这是第一个发表的使用基因编辑系统治疗遗传性疾病的报告，它为该技术的概念提供了一个重要的证明。另一种方法是通过编码RNA来改变胎儿血红蛋白基因的表达。这两种疗法都缓解了镰状细胞病带来的疼痛。位于新奥尔良的路易斯安那州立大学医学院的儿科医生Renee Garner说:“拥有这两种技术是一个很好的机会。”“这将为这些患者打开希望之门。”这两项临床试验都只招募了少数参与者，而且现在说效果会持续多久还为时过早——RNA研究的第一个参与者大约在两年半前接受了治疗。CRISPR-Cas9方法也被用于治疗患有一种叫做地中海贫血的严重相关遗传疾病的人群，这些参与者不需要进行为控制这种疾病通常需要的输血治疗。“这是非常有希望的，”巴黎内克尔儿童医院的基因治疗研究员玛丽娜•卡瓦扎娜说。“我们需要新的技术和市场上不止一种产品来面对镰状细胞贫血的巨大问题。”镰状细胞病和β地中海贫血是由单个基因突变引起的两种最常见的遗传疾病。这两种情况都会影响血红蛋白的组成部分——β-珠蛋白的产生。在患有严重地中海贫血症，镰状细胞贫血症这两种疾病人群中，血细胞会变形，聚集在一起并阻塞血管，有时会导致组织缺氧并引起疼痛。每年，全世界有6万人被诊断患有严重的地中海贫血症，30万人被诊断患有镰状细胞贫血病。这两种疾病都可以通过骨髓移植治愈，尽管大多数有这种情况的人无法找到合适的捐赠者。但近年来，各种实验性基因治疗方法突然出现在人们的视野中。去年，欧盟批准了一种名为Zynteglo的基因疗法来治疗地中海贫血。这种方法使用一种病毒将一份功能正常的β-珠蛋白基因拷贝传送到造血干细胞中。马萨诸塞州剑桥市的一家生物技术公司蓝鸟生物(Bluebird Bio)也在对镰状细胞病患者进行类似的临床试验。CRIPSR和RNA方法采取了不同的策略。他们试图促进一种血红蛋白的表达，这种血红蛋白通常由胎儿产生，出生后不久就会消失。研究人员假设，让胎儿的血红蛋白恢复正常，可以弥补患有镰状细胞贫血或地中海贫血的人产生的失去功能的血红蛋白。这两项研究都表明情况确实如此。其中一个研究小组包括来自马萨诸塞州两家公司的研究人员——波士顿的Vertex制药公司和剑桥的CRISPR Therapeutics公司——使用CRISPR – cas9改变BCL11A基因的一个区域，BCL11A是阻止胎儿血红蛋白产生的必需基因。通过使这个基因失效，研究小组希望能恢复成人红细胞中胎儿血红蛋白的产生。另一项研究的团队——由波士顿儿童医院的血液学家大卫•威廉姆斯和蓝鸟生物公司的研究人员领导——使用了一段RNA片段来关闭红细胞中BCL11A基因的表达。CRISPR-Cas9的发表报告了来自两名参与者的数据，一名患有地中海贫血症，另一名患有镰状细胞病，但是Vertex的首席科学官David Altshuler说，这项试验现在总共治疗了19人。与此同时，威廉姆斯的论文报告了来自6名镰状细胞病患者的数据，他的试验后来又治疗了3名患者。迄今为止，患有地中海贫血的参与者不需要输血，而患有镰状细胞病的参与者自治疗以来没有报告出现疼痛。这些疗法的副作用，包括感染和腹痛，都是暂时的，而且与骨髓准备治疗有关。  在这两种情况下，血液干细胞都从骨髓中取出，然后经过改良再重新注入病人体内。但是在这些细胞被重新导入之前，参与者需要接受药物治疗来消融剩余的血液干细胞。这种治疗可能是困难和危险的，并使参与者有感染的风险，直到骨髓恢复;它还会损害生育能力。研究人员现在正在寻找一种更温和的方法来为这种注入骨髓做准备。伦敦国王学院医院的血液学家David Rees说，在这些疗法变得更加安全之前，这些方法可能只局限于对使用其他药物治疗没有反应的严重疾病患者。“从科学上讲，这些研究相当令人兴奋，”他说。“但从长远来看，这很难成为主流疗法。”参考文献：1.Pauling, L., Itano, H. A., Singer, S. J. & Wells, I. C. Science 110, 543–548 (1949).2.Frangoul, H. et al. N. Engl J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031054 (2020).3.Esrick, E. B. et al. N. Engl J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029392 (2020).-End-     题图 | veer.com   原文发布时间 | 2020年12月18日 
（责任编辑：dawenwu）