图示：m6A 招募 YTHDF3 促进环装 RNA 编码蛋白的作用模式图
3 月 10，中科院 – 马普计算生物学研究所王泽峰研究员在 Cell Research 在线发表了题为“Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine”的研究论文，该研究发现了大量的环形 RNA 可作为信使 RNA 来编码蛋白，这些环形信使 RNA 通过一种常见的 RNA 甲基化修饰 m6A，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。该研究进一步拓展了环装 RNA 的功能，对蛋白质的来源的多样性有新的认识，具有十分重要的理论意义。
环状 RNA 在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中发现大量这种非主流 RNA。人类的环状 RNA 主要是由外显子的反向剪接产生的，但关于其生物功能尚无定论。先前研究显示，环状 RNA 是一种非编码 RNA，可以如同海绵一样吸附 miRNA 或 RNA 结合蛋白，从而起到调控基因表达的作用。
人的细胞中所有的已知 mRNA 都含有 5’端帽结构，这一帽结构是大部分 mRNA 翻译所必需的。然而在一些特殊情况如细胞应激条件下，有些 mRNA 可以不依赖于帽结构而靠一个叫 IRSE 的順式调控原件来从 mRNA 的中间启动翻译。这种 IRES 驱动的蛋白翻译在 RNA 病毒中很常见，但只在一小部分的真核细胞 mRNA 中发现。在王泽峰组的前期工作中，他们发现插有 IRES 的编码 GFP 的环状 RNA 可以在细胞中被翻译。而新的工作中，他们发现环状 RNA 中富含 m6A 甲基化修饰，而且这些碱基修饰可以像 IRES 一样驱动环状 RNA 翻译。王泽峰研究员认为，“这两个发现放在一起，就可推断出有大量的环状 RNA 被翻译成蛋白质这一令人惊讶的结论，说明人的细胞中存在有大量的环状 RNA 编码的未知蛋白。” 这是一个有很令人兴奋的结论，说明人类蛋白质的多样性远比从前想的大。
本文作者们进一步研究了环形 RNA 的翻译机制，发现了 m6A 识别蛋白 YTHDF3 能够结合到环状 RNA 的修饰位点并募集 eIF4G2 和其他翻译起始因子来驱动环状 RNA 的翻译。同时，他们通过多核糖体分析和 RNA 测序发现大量的环状 RNA 与多核糖体结合在一起。在此基础上，利用质谱分析的方法鉴定了一些由环状 RNA 反向剪接接口编码的新肽段。
尽管不排除很多环状 RNA 仍可能是非编码 RNA，但新结果证明其中一大部分可以像信使 RNA 一样翻译成蛋白。“这一发现模糊了编码和非编码 RNA 的界定。” 王泽峰研究员认为，“信使 RNA 不见得一定需要是线性的，环状 RNA 显然是一类新的信使 RNA。”
新文章尚未解答的重要问题是这些环状 RNA 编码的蛋白功能是什么，但他们提出了一些有趣的可能性。正常情况下， 真核细胞中蛋白质合成的主要方式是通过 5’端帽依赖性翻译，但在应激环境下或一些癌症中，5’端帽依赖性翻译会被抑制而非帽依赖性翻译将会取代。因为环状 RNA 没有 5’端帽结构，所以所有的环状 RNA 翻译都是通过非 5’端帽依赖性翻译进行的。因而环状 RNA 可能通过产生刺激诱导蛋白在细胞应激反应中发挥重要作用。根据类似推理，环状 RNA 编码的蛋白可能在癌症发展过程中发挥重要作用。
此项研究和之前的研究都表明 m6A 可以像 IRES 一样启动翻译，而在信使 RNA 中存在大量的 m6A 修饰。因此王泽峰研究员相信：“类似于一个基因可以通过可变剪接产生多个信使 RNA 异构体一样，一个信使 RNA 可能通过非帽依赖性翻译产生多种蛋白质。”
参与此项工作合作者包括来自浙江大学、中科院上海生化与细胞所、华东理工大学和大连医科大学的科学家。（科技处）
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