哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军
马军教授
图 急性髓性白血病治疗历史回顾及展望
2009年已经过去，在这一年里，临床血液学领域大约有2500篇SCI（《科学引文索引》）论文发表，实验血液学领域大约有4500篇论文发表，而实验临床血液学一体论文则大约发表了3200篇，这提示血液学已经成为医学研究的前沿学科。本文对2009年临床血液学研究进展加以总结。
急性髓性白血病
●大剂量DA优于标准剂量DA
●年龄较大患者可首选阿扎胞苷
●来那度胺单药治疗难治复发患者初步结果令人鼓舞
在2009年，沿用近20年的急性髓性白血病（AML）金标准治疗方案柔红霉素+阿糖胞苷（DA 3+7）方案受到了挑战。东部肿瘤协作组（ECOG）E1900研究对657例初诊AML患者随机给予标准剂量（45 mg/m2）或大剂量柔红霉素（90 mg/m2）联合阿糖胞苷诱导治疗。大剂量DA组的完全缓解（CR）率为70.6%，显著高于标准剂量组的57.3%，两组５年总生存率（OS）也有显著差异，分别为40%和20%，3/4级不良反应无差异。
法国一项慈善项目（ATU）对高危骨髓增生异常综合征（MDS）及AML患者给予阿扎胞苷治疗。回顾性分析显示，138例AML患者经至少1个周期治疗后，29例（21%）有效，包括19例CR、3例病理学完全缓解（pCR）、7例部分缓解（PR），另有25例患者获血液学缓解。1年OS为40%。在54例75岁以上患者中，12例（22％）有效，包括9例CR和3例PR，1年OS为41％。因此，年纪较大的AML患者可首选阿扎胞苷。
美国学者钱德勒（Chandler）等开展的Ⅰ期临床试验表明，单药来那度胺治疗难治复发AML的CR率为16%。4例异基因移植后复发患者有2例达CR，表明其存在异基因免疫调节作用。这一研究结果令人鼓舞，并期待来那度胺联合其他药物治疗高危AML会有更佳结果。
小白菊内酯(PTL)以白血病干细胞（LSC）为作用靶点，美国的哈桑（Hassane）等将磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路抑制剂LY-294002及雷帕霉素与PTL联合，发现无论在体内还是体外都可显著降低AML细胞及其集落的生成能力，两药联合具有协同作用，重要的是其特异性作用于AML细胞而不是正常造血细胞，因此具有潜在的临床应用价值。
免疫治疗一直是AML治疗热点，美国M. D. 安德森（Anderson）癌症中心开发了一种特异性单克隆抗体8F4，该抗体为一种新的T细胞受体模拟抗体，仅以PR1/HLA- A2+细胞为作用靶点，而不作用于正常骨髓细胞或正常造血干细胞，有可能在HLA-A2+髓性白血病免疫治疗中发挥作用，有望成为第一个以LSC为治疗靶点并能消除LSC的抗体。
骨髓增生异常综合征
●调节Cyclin D1控制的细胞周期可能成为+8和-7 患者的新治疗途径
●克服5q- MDS患者的来那度胺耐药性可从CDC25C转录抑制入手
对于阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺治疗无效的高危MDS患者，几乎没有其他治疗选择。美国的斯隆德（Sloand）等进行了一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，应用ON 01910治疗了13例中危-1到高危MDS患者和难治性8号染色体三体（+8）AML患者。荧光原位杂交（FISH）检测显示，1个周期治疗后，+8和7号染色体单体（-7）患者的染色体非整倍性显著下降（50％对24％，P=0.02）。多数患者的血细胞计数有实质性改善，1例患者脱离了对红细胞输注的依赖，并且在停止治疗后维持缓解14个月。流式细胞术检测显示，在ON 01910输注过程中，CD34和CD33细胞内细胞周期蛋白（Cyclin） D1减少，提示对Cyclin D1控制的细胞周期进行调节可能代表了一种治疗+8和-7 MDS的新方法。
美国的李斯特（List）等探讨了染色体5q缺失（5q-）MDS 对来那度胺耐药的机制。他们发现，5q-MDS患者的继发性来那度胺耐药与CDC25C和PP2A过表达及活化相关，其结果是野生型p53基因活性恢复。编码外显子基因突变缺失分析结果显示，转录补偿是耐药的主要原因。针对CDC25C转录抑制的新药有可能恢复耐药5q-MDS患者对来那度胺的敏感性，值得加以研究。
急性淋巴细胞白血病
●抗CD19双特异性抗体有望治疗MRD阳性B前体细胞ALL
●转录子测序可检测新的ALL基因变异，识别靶向治疗新靶点
化疗或异基因造血干细胞移植（HSCT）后的微小残留病变（MRD）是急性淋巴细胞白血病（ALL）复发的主要原因。德国成人淋巴细胞白血病多中心研究组(GMALL)采用一种抗CD19抗原的双特异性抗体（blinatumomab，MT103）治疗MRD阳性的B前体细胞ALL患者，使16例可评估患者中13例（81%）获得分子水平CR。达CR患者随访1年均未出现骨髓复发。
ALL复发的遗传学基础仍然没有得到很好的理解，尤其对于缺乏明显的染色体改变的病例。儿童肿瘤组（COG）的高危ALL有效目标治疗应用研究（TARGET）对3例高危ALL儿童患者骨髓细胞进行了肿瘤转录子测序，发现STRN3基因第9外显子与JAK2基因第18外显子形成了框内融合新转录子(STRN3-JAK2)，同时还发现了NUP214-ABL1融合转录子，两者均可导致异常的激酶通路激活。
慢性粒细胞白血病
● 伊马替尼与长效干扰素联合疗效更好
● 尼罗替尼有效性、安全性良好，有望成为标准治疗
● Lin-CD34-LSC或为伊马替尼耐药重要原因
● 新靶向药物AP 24534初现疗效
伊马替尼400 mg/d是慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）的一线标准治疗，但法国慢性粒细胞白血病研究组的一项Ⅲ期随机临床试验表明，与伊马替尼400 mg/d、伊马替尼600 mg/d、伊马替尼+阿糖胞苷治疗相比，伊马替尼+聚二乙醇化干扰素α（PEG- IFN-α）治疗12个月的主要分子缓解（MMR）率、最佳分子缓解（OMR）率和未监测到微小残留病（UMRD）率均显著提高。干扰素治疗持续时间对疗效有显著影响，与治疗短于4个月相比，治疗超过12个月的MMR、OMR、UMRD率分别由48%升至82%、23%升至49%、8%升至20%。
法国的伊马替尼停药研究(STIM)探讨了该药治疗持续时间。69例伊马替尼治疗至少3年且持续保持完全分子缓解（CMR）的CML患者接受了观察，停药6个月后37例患者复发，随访12个月后仍有45%的患者保持CMR。所有复发患者仍对该药敏感。因此，长期CMR患者伊马替尼停药是可能的，但要严格定期监测，尽早发现复发。
尼罗替尼是第二代高效BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项国际多中心随机Ⅲ期临床试验ENESTnd纳入了新诊断的846例费城染色体（Ph）+的CML-CP患者，比较了尼罗替尼和伊马替尼的疗效。
结果显示，尼罗替尼组患者更快获得MMR及完全细胞遗传学缓解（CCyR）。尼罗替尼组MMR和CCyR率也显著提高，12个月时300 mg和400 mg尼罗替尼组的MMR率分别为44%和43%，均高于伊马替尼组的22%（P均＜0.0001）；300 mg和400 mg尼罗替尼治疗的12个月CCyR率分别为80%和78%，也高于伊马替尼治疗的65%（P＜0.0001，P=0.0005）。经1年治疗，尼罗替尼使患者进展为加速/急变期（AP/BC）的比例显著降低（＜1%对4%）。
尼罗替尼以及另一第二代BCR-ABL TKI达沙替尼对伊马替尼耐药突变患者有很好的疗效，但两者都对T315I突变的患者无效。
为此，美国一项多中心Ⅰ期临床试验评价了一种全新的口服多靶点靶向治疗药物AP24534，该药可有效抑制BCR-ABL- T315I、Flt3和c-Src的活性。该药中位治疗时间为3.4个月，慢性期患者的完全血液学缓解（CHR）率为88%（16/18例），4例患者获得CCyR，2例获得部分细胞遗传学缓解(PCyR)。在T315I突变患者中，CHR率为83%（5/6例）。
在CML患者的Lin- CD34-细胞中，约有三分之一表达BCR-ABL融合基因。这些细胞虽然处于静止期，但是其细胞周期停滞相关基因表达下调，而与肿瘤进展相关的基因表达却上调，具有较高的转录活性。Lin-CD34-LSC的MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子表达下调可能与其免疫逃逸相关，伊马替尼在体外不能降低这些干细胞的BCR-ABL融合基因转录水平及酪氨酸激酶活性，小鼠模型的Lin-CD34- LSC在其作用下也依然存活。在接受伊马替尼治疗获得MMR的患者中仅能检测到CD34-LSC，但检测不到CD34+LSC。
这些研究表明，CML患者骨髓中对伊马替尼不敏感的Lin-CD34-LSC可能是该药耐药以及CML不能彻底治愈的重要原因。随着研究深入，以LSC增殖、分化和自我更新为作用靶点，并联合TKI，有可能为CML治疗提供新的途径，以期从真正意义上治愈CML。
（责任编辑：labweb）
