基因解“遗” || 囊性纤维化——北欧传说中的“咸吻”

呼吸系统相关遗传病是一组以呼吸系统临床表现、生化指标和影像学结果异常等为特征的遗传性疾病，其发病率暂无确切统计数据。呼吸系统单基因病包括：①原发于肺部的包括起源于气道、肺间实质、肺部血管淋巴管的疾病；②继发性的以呼吸系统症状(如气促、呼吸困难、肺部塌陷、肺部感染等)起病的遗传病，包括神经肌肉病、原发性免疫缺陷病（PID）、以及某些累及肺部的遗传代谢病或部分综合征等。呼吸系统单基因病存在临床异质性、基因异质性和基因突变异质性，增加了临床诊断难度。名词解释：· 临床异质性指同一疾病即使是由相同位点突变所致，也可产生不同的临床表现；· 基因异质性指一种疾病可由多个不同的基因变异引起；· 基因突变异质性指一种疾病可由某一基因的不同位点突变（移码突变、剪接突变、错义突变、无义突变等）引起；囊性纤维化(Cystic Fibrosis, CF) 是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变导致全身外分泌腺大量黏液阻塞进而累及呼吸、消化、内分泌、生殖等全身多系统的常染色体隐性遗传性疾病。在高加索人群中CF发病率可高达1/800，但在我国尚无发病率数据，属罕见病。CFTR基因是目前已知的CF唯一致病基因。关于CF还有一个北欧传说：当婴儿出生时，如果轻吻它的额头感觉很咸，那么这个婴儿是受到诅咒的，将很快死去。医学界对囊性纤维化的认识源于上世纪30年代末。美国病理学家多萝茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖营养不良儿童尸体的过程中观察到，一些患儿存在胰管扩张呈囊状和广泛纤维化现象，她将此描述为“胰腺囊性纤维化”，囊性纤维化由此被发现并得名。接下来和小编一起来了解CF的发病机制、临床表现、诊断标准、治疗方法相关的内容吧。发病机制CFTR基因位于7q31.2，全长约250kb，共27个外显子。目前已发现约2000种突变，包括错义突变（39%）、移码突变（16%）、剪切突变（11%）、无义突变（8%），大片段缺失或插入（2%）。CFTR是一种cAMP依赖性氯离子通道蛋白，可以驱动氯离子和碳酸氢盐分泌，分布在气道、胰腺导管、消化道、生殖系统、汗腺等处。由于基因突变造成CFTR功能异常，引起氯离子及碳酸氢盐跨膜转运障碍，影响上皮表面渗透压及酸碱平衡，导致液体量减少，呈脱水状态。分泌物中酸性糖蛋白含量相对增加，改变了黏液流变学特征，造成分泌物黏稠。由于分泌物黏稠引起管腔阻塞，进而导致一系列病理生理学改变及临床表现。汗腺作为一种开口于皮肤表面的外分泌腺，其表面分布的CFTR功能受损时，氯化钠回吸收障碍可导致汗液氯离子浓度升高，这也是汗液试验用以检测CFTR功能的机制。胰腺内分泌功能受损是由于胰腺病变慢性进展，胰腺结构逐渐破坏所致。目前已发现2000余种CFTR基因突变，通过网站数据库可以查询基因测序结果是否为致病突变以及该突变导致的CFTR功能改变及临床表型。我国CF患者常见的突变类型包括G970D、c.1766+5G>T、I1023R。根据其对CFTR功能的影响可分为6类。通常第Ⅰ～Ⅲ类突变临床表现相对较重，患儿出生时就出现胰腺功能不全，可出现更早期及更严重的肺功能恶化；而第Ⅳ～Ⅵ 类突变通常临床表现轻，患儿通常出生时胰腺功能正常，随着年龄增长，部分患儿后期会出现胰腺功能不全，严重的肺功能恶化出现相对晚。CFTR基因突变类型及分子调节治疗选择临床表现CF可以导致呼吸系统、消化系统、内分泌系统、生殖系统多系统的异常。CFTR蛋白异常或缺失会导致呼吸道粘液粘稠并积累，堵塞呼吸道，导致反复感染和炎症，最终肺部受损，呼吸衰竭是CF患者最常见的死亡原因。CF患者的胰腺分泌物也很粘稠，这限制了消化酶的释放，导致消化困难、营养吸收不良和体重消瘦，此外胰腺损伤可能导致CF相关糖尿病的发展。CF患者可能患有慢性腹泻和便秘发作。大多数患有CF的男性不育，患有CF的女性可能难以怀孕。CF患者经常患慢性鼻窦炎，由于汗腺功能异常CF患者在炎热的天气下脱水的风险增加。在CF诊断明确的前提下，患儿出现低氯血症、低钠血症、低钾血症、代谢性碱中毒，但无肾小管病变，考虑合并了假性Bartter综合征(PBS)。囊性纤维化如何影响身体功能诊断标准汗液试验为确诊试验。存在呼吸、消化、内分泌、皮肤、泌尿生殖系统等1个或多个特征性表现或有CF家族史，２次汗液氯离子≥60mmol/L；或汗液氯离子≥30mmol/L伴有CFTR纯合或复合杂合致病突变，即可诊断CF。具体诊断流程见下图。CF诊断的临床线索中国儿童CF诊断流程>>CFTR基因检测在中国CF诊断中的价值和基因检测策略？【推荐意见】CFTR的双等位基因致病变异是CF的确诊依据。当汗液氯离子浓度在30~59 mmol/L时，检测到CFTR基因的双等位基因致病变异是CF的确诊依据。在中国等CF相对罕见的国家，基因检测可以帮助实现CF的早期诊断，减少不良预后，提高患者生存率。基因检测可以确定患者基因型，有利于疾病结局的预测和开展早期治疗，同时可以针对特定变异实施靶向治疗。因此，CFTR基因检测在CF诊治中占有重要的地位。对于临床诊断疑似CF或家族史阳性的患者，进行CFTR基因检测，策略如下：（1）检测CFTR基因外显子区及附近内含子区的变异，通过Sanger测序寻找是否存在已知致病的单核苷酸变异和小的插入、缺失；（2）检测CFTR基因重排，通过多重连接依赖式探针扩增（MLPA）或多重荧光定量PCR检测是否存在大片段缺失、重复或插入；（3）检测CFTR基因内含子深部和调控元件变异，通过对大的基因组区域，包括整个CFTR相关拓扑结构域的下一代高通量测序（NGS），检测内含子深部是否存在已知剪接变异及调控元件是否发生变异，或通过上皮细胞mRNA分析检测是否存在影响mRNA剪接的变异；（4）当诊断仍不明确时，采用全基因组测序或全外显子组测序，寻找可能的致病基因和致病变异。治疗方法CF的治疗需要多学科联合治疗。共识来了囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组在充分收集意见、查阅文献、多次线下和线上讨论的基础上，形成了《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023年版）》。为了筛选和纳入真正对临床工作者最有价值的信息，编写组从医护人员以及患者中收集问题，组织专家讨论，最终确定纳入38个问题，希望通过本共识，提高中国CF的诊断和治疗水平。参考文献>>[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华医学会儿科学分会呼吸学组疑难少见病协作组, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,等. 中国儿童囊性纤维化诊断与治疗专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(22):7.[2]王昊,徐保平.囊性纤维化的发病机制和分子调节治疗的研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1721-1723.[3]杜之傲,孙慧明,陈正荣.囊性纤维化并假性Bartter综合征研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1727-1729.[4]囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组, 中国罕见病联盟呼吸病学分会, 中国支气管扩张症临床诊治与研究联盟. 囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 352-372.[5]Lopes-Pacheco M, Pedemonte N, Veit G. Discovery of CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Discov. 2021 Aug;16(8):897-913.[6]Endres TM, Konstan MW. What Is Cystic Fibrosis? JAMA. 2022 Jan 11;327(2):191.
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