《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南”（2020）》[1]中推荐结肠镜是结直肠癌筛查的金标准（强推荐，GRADE证据分级：高）。但因部分患者依从性差或其他医学原因无法做肠镜检测，进行大肠癌的实验室辅助诊断就显得格外必要。本文将结直肠癌的早期筛查技术进行简单介绍。粪便免疫化学检测（FIT）技术：粪便隐血试验（FOBT）筛查肿瘤及进展期腺瘤的敏感度较低，易受饮食成分的影响，假阳性率与假阴性率较高，而且在人群筛查中的参与率低于FIT，近年来已逐步被FIT替代。FIT检测基于抗原-抗体反应，与愈创木酯法粪便潜血试验（gFOBT）相比，FIT能检测粪便中较低浓度的血红蛋白，最低相当于gFOBT检测阈值的百分之一，因此FIT能检测到更出血量少的腺瘤及结直肠癌[7]。FIT是目前被多个指南推荐的结直肠癌筛查方法，研究发现其可降低52%的结直肠癌死亡率[8]。近期一项纳入31项研究的meta分析结果显示，FIT的粪便血红蛋白阈值设定为10μg/g时，诊断结直肠癌的敏感度为91%，特异度为90%；诊断进展期腺瘤(具有以下1项或多项特征：长径≥10 mm，组织学绒毛状成分≥25%，高级别上皮内瘤变)的敏感度和特异度分别为40%和90%[9]。在无症状风险升高的人群中，FIT诊断结直肠癌的敏感度和特异度分别为93%和91%。FIT的主要不足是检出进展期腺瘤的敏感度偏低，一般仅为20%~30% ，在高危人群中低于50%[10]。多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术：多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术通过检测人粪便样本中的KRAS基因突变、BMP3和NDRG4基因甲基化及血红蛋白，利用专业分析软件进行计算综合评分，判断结直肠进展期新生物[结直肠进展期新生物包含结直肠癌和进展期腺瘤（腺瘤具备直径≥ 10 mm、含有25%以上的绒毛成分、有高级别瘤变或重度异型增生中的任一条即可归为进展期腺瘤）的患病风险。若结果为阳性，提示受检者患结直肠癌或癌前病变的风险较高，需做进步的临床诊断；若结果为阴性，提示受检者患结直肠癌的风险较低，可定期筛查，注意临床随访[13]。在一项在美国和加拿大开展的纳入9989例受试者的研究结果显示，该方法诊断结直肠癌和进展期腺瘤的敏感度分别为92.3%和42.4%，显著高于FIT（分别为73.8%和23.8%）[14]。2016年3月至2017年10月在中国进行了一项大肠肿瘤患者粪便DNA检测的病例对照研究，结果显示诊断肠癌的敏感度达97.5%，特异度达88.1%，对进展期腺瘤的敏感度达53.1%[15]。Septin9基因甲基化检测：Septin9基因属于抑癌基因，其甲基化会抑制该基因正常表达，导致细胞分裂异常和癌变。在CRC患者体内，由于肿瘤细胞凋亡及坏死，其DNA被释放入外周血，因此在外周血中可检测到异常甲基化的Septin9（mSEPT9）[16]。针对中国人mSEPT9试验机会性筛查（有症状高危人群）的RESEPT研究结果显示，mSEPT9试验的敏感度为76.6%，特异度为95.9%，Ⅰ期和Ⅱ期CRC患者的敏感度为64.9%和72.7%[17]。联合mSEPT9和粪便免疫化学试验（FIT）检测CRC有助于提高敏感度：尽管mSEPT9对结直肠腺瘤检出率的效力存有争议，但mSEPT9的优势在于检测CRC的敏感度和特异度较高，单独应用mSEPT9的敏感度优于FIT和癌胚抗原CEA[77%，（66.4%&41.3%）]。外周血mSEPT9试验和FIT均为无创试验，当前的研究多侧重于比较两者的诊断效力，但这两种试验的原理和机制不同，mSEPT9和FIT筛查CRC有一定的互补性，联合检测mSEPT9和FIT有助于进一步提高敏感度，其敏感度从单独应用mSEPT9的76%提高至94%。同时，联合检测对CRC的阴性预测值高达99.3%，阴性似然比仅为0.04，说明若两项试验均为阴性，则有助于排除CRC[18]。SDC2基因甲基化检测相关技术：多配体蛋白聚糖2(Syndecan-2，SDC2)是一种位于细胞表面的跨膜蛋白聚糖，可通过MAPK途径和上皮－间质转化产生致癌作用。Niu等2017年的一项于中国粪便样本的研究结果表明，SDC2对大肠癌的敏感度和特异度分别为81.1%和93.3%[20]。SDC2甲基化对右侧结肠肿瘤的敏感度更高，TFPI2基因甲基化对左侧结肠肿瘤的敏感度更高，两种靶标的联合检测，对所有CRC的总体敏感度为96.6%，特异度为96.4%，对腺瘤的敏感度高达80%[21]。miR-92a含量的检测技术：几项研究结果显示，miR-92a为致癌基因，特别是在结直肠癌中，已成为早期检测血清或粪便中CRC的有用生物标志物[22]。Wu等[24]的研究结果表明基于粪便的miRNA是稳定的，具有高度可重复的检测，miR-92a对CRC和息肉的敏感度分别为71.6%和56.1%，特异度为73.3%。此外，粪便中miR-92a的水平对远端CRC的敏感度高于近端CRC（P<0.05），对晚期腺瘤的敏感度高于对小息肉的敏感度（P<0.05）。【参考文献】[7]孟凡一,周如琛,李延青.粪便免疫化学试验在结直肠癌早期诊断中应用的研究进展[J].老年医学研究,2021,2(6):40-45.[8]胡茜玥,刘正,王锡山.结直肠癌筛查策略的研究现状与思考[J].中国全科医学,2021,24(33):4165-4171.[9]中华医学会消化病学分会,中华医学会消化病学分会消化系统肿瘤协作组.中国结直肠肿瘤综合预防共识意见(2021年,上海)[J].胃肠病学,2021,26(5):279-311.DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2021.05.004.[10]中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见精简版(2019年,上海)[J].中华消化杂志,2019(10):664-668.[13]马志刚,朱晓麟,马丽红,韩鹏,陈一友,王立国,李强,张晶泽,张艳桥.基于多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术的结直肠癌早期筛查结果分析[J].中华结直肠疾病电子杂志,2019,8(6):616-621.[14]Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, et al. Multitarget stool DNA testing for colorectalcancer screening[J]. N Engl J Med, 2014, 370 (14):1287-1297.[15]Mu J, Huang , Cai S, et al.Plausibility of an extensive use of stool DNA test for screening advanced colorectal neoplasia[J]. Clin Chim Acta,2020,501:42-47. DOI: 10.1016/j.cca.2019.12.001.[16]穆剑强,高海锋.外周血Septin9基因甲基化和血清CA199联合检测在结直肠癌筛查中的诊断价值[J].检验医学与临床,2022,19(4):526-529.[17]Wu D,Zhou GP,Jin P,et al.Detection of colorectal cancer using a simplified SEPT9 gene methylation assay is a reliable method for opportunistic screening[J].J Mol Diagn,2016,18(4):535-545.[18]宫媛,王卫华,杜海涛,吕昆明,常青,万军.外周血SEPTIN9基因甲基化检测在结直肠癌诊断中的研究进展[J].临床输血与检验,2021,23(2):263-268.[20] Niu F, Wen J, Fu X, et al.Stool DNA Test of methylated syndecan-2 for the early detection of colorectal neoplasia[J].Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev,2017,26, 1411-1419.DOI:10.1158/1055-9965.epi-17-0153.[21]Zhang, Lianglu D. Methylation of SDC2/TFPI2 and its diagnostic value in colorectal tumorous lesions[J].Fron Mol Bio,2021,8:706754.DOI:10.3389/fmolb.2021.706754.[22]Chen E, Li Q, Wang H, et al. MiR-92a promotes tumorigenesis of colorectal cancer, a transcriptomic and functional based study[J]. Biomed Pharmacother,2018,106:1370-1377. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.07.098.[24]Wu CW, Ng SS, Dong YJ, et al. Detection of miR-92a and miR-21 in stool samples as potential screening biomarkers for colorectal cancer and polyps[J]. Gut,2012,61(5):739-745. DOI: 10.1136/gut.2011.239236.（作者：崔雪萍 韩丽 高斯然 段建雄） （责任编辑：dawenwu）
