“性本恶”：有些细胞甚至在癌症被诊断之前就已经扩散了

转移通常被认为是在原发癌形成后一段时间发生的后期事件，但是最新研究表明甚至在癌症被诊断之前数年，一些“性本恶”的细胞克隆就种下了转移的种子。这种撩人的想法是有实验支持的，至少对于结直肠癌是这样，比如加州斯坦福大学医学院Christina Curtis博士及其团队执行的研究。该团队证明转移性“播种”（也就是第一个肿瘤细胞在转移部位进行克隆时）是一个非常早期的事件，很可能发生在发现原发癌之前数年。Curtis表示，他们发现在80%的转移性CRC患者中，转移部位的播种发生地非常早，在临床可检测到原发肿瘤之前发生。他们的数据表明某些细胞克隆天生就是坏的（性本恶），其早期具有恶性和潜在的转移潜能。此研究于6月17日在《自然-遗传学》杂志在线发表。Curtis的实验室目前正在确定其他癌症是否也存在早期转移性播种模式，包括乳腺癌和肺癌。对于临床转化的意义波士顿市德克萨斯州立大学MD安德森癌症中心的病理学家Anirban Maitra对这项新的研究作出评论。他指出，转移是实体肿瘤导致死亡的最常见原因。他表示这项研究告诉我们的是，从CT扫描图像中观察到的转移是几年前播种的印记，并且对原发肿瘤进行分析提供了在实际检测到转移之前解决转移的机会。这些观察结果具有直接的临床意义。– Dr Anirban MaitraMaitra没有参加这项研究，他认为这些观察结果具有直接的临床意义，而且这些发现为基于原发肿瘤的基因组分析来预测CRC肿瘤的生物学提供了机会。他解释道，在发生明显转移性扩散之前对原发肿瘤进行分析提供了一种机会，可以确定哪些肿瘤是惰性的，哪些是侵袭性的。由于转移可能是基于原发肿瘤的分析预测的，所以治疗可以适当调整，以便罹患惰性肿瘤的患者不会过度治疗，而那些罹患“性本恶”肿瘤的患者可以从早期开始积极治疗。研究发现颠倒了长期以来对转移的认识Curtis负责管理斯坦福大学医学院的癌症计算和系统生物学实验室，并共同管理分子肿瘤委员会，几年前开启了追踪肿瘤进化的旅程。在2015年发表的一项研究中，Curtis挑战了当时的连续克隆进化的普遍概念。她的实验室提出了一种结直肠肿瘤生长的“大爆炸”模型。根据该模型，在肿瘤形成后，它以有效中性的方式发展，使得额外的突变主要是乘客突变事件并且不会导致随后的克隆扩增。这些发现也为肿瘤内异质性的早期起源提供了第一个定量证据。在继续探索的过程中，Curtis及其实验室试图了解肿瘤如何以及何时进化会产生致命的转移。由于并非所有CRC患者都会发生转移性疾病，因此Curtis及其实验室从那些发生了转移性疾病的患者开始着手。该团队分析了23例转移性CRC患者的活检情况 – 一些发生肝转移，另一些发生脑转移 – 使用外显子组测序方法分析了原发肿瘤和匹配转移的多个区域。他们发现原发部位和转移部位之间的基因组差异很小。Curtis及其同事随后设计了一个计算机模型，模拟由最多109个细胞（相当于10 cm3肿瘤）组成的真实大小的“虚拟”肿瘤的空间生长。他们将在已知参数下模拟的虚拟肿瘤与实际患者基因组数据进行比较，以推断在播种转移时原发肿瘤的大小。在他们研究的大多数患者中，他们发现转移性播种发生在原发肿瘤临床可检测之前（104-108个细胞或0.0001-1cm3），且通常只有109个细胞。Curtis表示，通过确定原发肿瘤和转移活检中特定突变的细胞比例（即频率），可以推断出肿瘤生命史中转移性播种的相对时间。这些结果还表明恶性克隆的“诞生”与原发肿瘤的诊断之间存在很长一段时间。这个时间大约为3年，并且我们可能有拦截新生肿瘤的机会。这些研究结果与长期以来大家对转移的认识形成了鲜明对比，即大家普遍认为转移是由于在长时间多波克隆扩张后，遗传性晚期肿瘤的一个小克隆引起的。在转移中发现的大多数驱动突变是在原发肿瘤的萌生和初期生长过程中早期获得的。“性本恶”的克隆种下了转移的种子Curtis解释道，从原发肿瘤部位开启旅程的细胞必须从肿瘤中走出来，经过各种障碍后幸存下来，然后在不同的部位另起炉灶。她表示这种情况只有在克隆“性本恶”的情况下才是可能的。这些克隆在原发部位积累了若干驱动突变。其中包括KRAS、TP53、SMAD4、 PTPRT、AMER1和TCF7L2突变。她指出，尽管转移性活检有大量高频突变，但其中大多数是乘客突变而与肿瘤生长无关。Curtis解释说，驱动突变占少数的原因是转移性驱动基因与肿瘤侵袭性和生长的驱动基因重叠，并补充说特定的驱动基因组合赋予了转移能力。为了证实这一观点，Curtis及其实验室分析了超过2700例CRC患者的肿瘤 – 其中三分之一发生转移性疾病，三分之二为I-III期疾病 – 他们是参加MSK-Impact和GENIE研究的患者。当他们检查这些肿瘤样本中的基因突变时，他们确定PTPRT为驱动基因，其与经典驱动基因（APC、KRAS和TP53）相结合，几乎只在发生转移性疾病的患者中观察到。与转移相关的其他驱动基因组合包括TCF7L2和AMER1。她表示，并非所有的结直肠癌都会转移。这一预后信息有助于开发生物标志物，对罹患侵袭性疾病的患者进行分层，从而确定有可能发生转移的肿瘤患者。Curtis补充道，循环肿瘤DNA（ctDNA）可用于无创监测残留疾病，并且近期研究表明，连续ctDNA分析可能比标准放射成像早几个月检测到复发。纽约市哥伦比亚大学赫伯特•欧文综合癌症中心主任Anil K. Rustgi博士也对此项研究作出评论。他认为转移标志可用于鉴别和更密切监测未来很可能发生转移的患者。该研究将治疗转向预防。–Dr Anil Rustgi他指出，该研究将治疗转向预防。从概念上讲，现在可以考虑采取治疗策略来预防转移的发生。这项研究表明开发CRC的转移生物标志物是可能的。Rustgi与此研究无关。Curtis同意他的观点。她表示，确定术后可检测到ctDNA的患者是否含有与转移性疾病相关的特定改变组合，可为治疗分层方法提供信息。在转移发生之前识别这些患者是重要的，因为他们可能受益于针对微小转移的辅助治疗。Maitra评论说，基于原发肿瘤分析发现侵袭性肿瘤的患者，应采取辅助或新辅助治疗的方式进行系统治疗，以清除微小转移。作为分子病理学家，他设想未来可将转移的预后指标增加到目前所筛查的突变组合中。然而，Maitra和Curtis都认为需要在临床试验中对这些发现进行前瞻性确认。Curtis指出，全身扩散可发生在早期的这一发现，突出了尽可能早地检测出恶性肿瘤的重要性。但是，她也强调需要进一步研究之后才能开始对人群进行筛查。合理的起点可能是具有CRC或其他癌症家庭史或高风险的个体。更普遍来说，需要更好地了解癌前病变，并且应提供早期检测方法。信源：Nature Genetics. Published online June 17, 2019.
（责任编辑：dawenwu）