抗幽门螺杆菌活性的新化合物被发现

本报讯 中科院上海药物所加强所内课题组之间的充分交流与合作，近日在抗幽门螺杆菌药物研究方面取得重要进展，发现了一系列具有显著抗幽门螺杆菌活性的新化合物，其研究结果发表在最近一期《美国药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。这是我国科学家继成功研制出“口服重组幽门螺杆菌疫苗”后在相关领域取得的又一重要成果（见本报4月23日头版报道）。   幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种螺旋状厌氧细菌，与慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤等疾病的发生都关系密切。Hp感染了世界范围内一半以上的人口，也是目前唯一被确认为胃癌致病因素之一的细菌。Hp感染目前主要采用联合用药，但由于易产生严重的副作用或易产生耐药性，因此需要寻找更有效的新型药物。   据介绍，脂肪酸是生物体内一类具有十分重要生理活性和生物学功能的物质。β-羟酯酰脱水酶（FabZ）是II型脂肪酸合成途径脂肪酸碳链延长循环阶段中的一个重要的酶，是抗菌药物设计的重要靶标。   上海药物所沈旭课题组与蒋华良课题组合作，带领博士生张良和刘伟治，通过高通量筛选技术发现两个HpFabZ小分子抑制剂，同时解析了HpFabZ和HpFabZ-抑制剂复合物的晶体结构，阐述了FabZ的催化和抑制机制。在此基础上，研究员柳红带领博士生贺凌燕等综合运用药物设计、有机合成、结构生物学和分子细胞生物学方法，发现了一系列具有显著抗幽门螺杆菌活性的新化合物。   他们设计合成了两个系列的化合物，并测试了对HpFabZ的酶抑制活性，其中有5个化合物的半数抑制浓度小于2μM，并测定了这5个抑制剂与HpFabZ复合物的晶体结构。为进一步提高活性，他们又针对抑制剂与酶复合物结构，运用组合化学集中库的方法设计了280个小分子，经虚拟筛选及类药性分析，选择了12个化合物进行了合成和生物测试，结果有8个化合物有较好的活性，阳性率（hit rate）高达66.7%，其中一个化合物的半数抑制浓度为0.86μM，活性是起始化合物的46倍。   有关专家认为，这些研究成果具有重要的学术价值，为基于HpFabZ的药物设计提供了重要的信息，也为运用交叉学科技术进行药物发现研究提供了好的模式。
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