——免疫抑制药物监测改善器官移植患者管理
日前，第四届全国治疗药物监测学术年会在长沙召开，旨在促进治疗药物监测领域的学术交流，推广临床药物个体化治疗的新理念、新技术和新方法，提高我国医院合理用药水平。与会期间，国内外专家深入探讨免疫抑制药物监测在器官移植中的临床价值，德国慕尼黑大学附属医院检验医学研究所Michael Vogeser教授以“新型Elecsys环孢霉素和他克莫司检测的多中心评估研究”为题进行了专题报告。
器官移植是终末期器官衰竭的常见治疗手段，通常采用活体或尸体器官替代受体衰竭的组织器官。全球每年约有11万例器官移植手术，但仅能满足10%患者的需求。中国每年约有1万例移植手术，累计移植量已超过10万例，其中69%为肾脏移植，其次为肝脏、心脏、肺和胰腺移植。
ISDs监测：器官移植患者个体化治疗的重要依据
移植药物是现代医学最具挑战和复杂的领域，过去30年，研发有效的免疫抑制药物（ISDs）已大大提高了器官移植受体的存活率。据统计，我国近60%的成人肾移植患者存活超过10年，肝移植患者5年存活率可达70%-75%。受体免疫系统对器官移植的排斥反应是移植术后最主要的挑战。除移植物来自同卵双胞胎外，受体免疫系统会因将其识别为外来组织而产生排斥。而ISDs可用于阻断不同作用机制的免疫系统，最大程度减少器官排斥反应发生的风险，如炎症、免疫力和组织修复等。
在此前举行的Elecsys免疫抑制剂检测项目上市媒体会上，解放军总参谋部总医院（第309医院）全军器官移植研究所副所长蔡明教授指出：“不同的ISDs作用机制相异，可用于器官移植治疗的不同阶段。在移植前进行的诱导治疗中，采用的免疫抑制药物有淋巴细胞消耗剂和IL-2受体的拮抗剂；移植后的维持治疗和终身治疗， 可选择糖皮质激素、抗增殖药物（如霉酚酸）、钙调神经磷酸酶抑制剂 （CNI，如环孢霉素、他克莫司）以及mTOR抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）；如果在移植术后出现排斥反应，进行急性/慢性治疗中，则需进行糖皮质激素和淋巴细胞清除剂用药。目前，临床上采用ISDs联合用药，可以发挥协同作用，而更小的剂量也可以降低药物的毒性作用和急慢性排斥反应。由于ISDs通常在一个非常窄又多变的治疗浓度水平，临床专家致力于个体化的治疗方案，确保安全、有效，提高器官生存率和受者生存质量的同时，还可减少药物过度应用，节省医疗支出。”
复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授指出：“免疫抑制药物的体内浓度必须保持在一个有效的剂量范围内，才能达到满意的治疗效果。ISDs浓度过高可能导致产生严重的副反应，包括过度抑制患者对感染和肿瘤的免疫力；而ISDs药物浓度过低，则会产生器官排斥反应。此外，由于移植患者个体存在年龄、体重、胃肠道功能等差异，并受遗传因素、环境因素和药物间相互作用等诸多因素影响，造成ISDs药物在患者体内代谢过程存在较大的差异。因此，临床需要进行ISDs血药浓度监测来指导药物剂量，保证每位患者药物暴露在有效治疗窗内。需注意的是，ISDs监测只针对药代动力学存在个体间显著差异的药物，包括环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司和霉酚酸，这些ISDs药物药代动力学差异可导致药物体内浓度太高或太低。”
目前，针对特定器官情况下ISDs的标准化治疗，国内外尚缺乏规范性的指南，其中肾脏移植和心脏移植已有一定推荐，而肝脏移植和肺移植均尚无共识指导。
肾移植是最常见的实体器官移植，2010年全球肾移植数量约73,100例，1年生存率超过95%。独立国际机构KIDGO（改善肾脏病预后组织）指南推荐他克莫司作为CNI一线用药，霉酚酸为抗增殖药物的一线用药，并指出CNI应对霉酚酸进行治疗药物监测。心脏移植方面，ISHLT（心肺移植国际注册协会）工作组发布的临床指南，推荐环孢霉素和他克莫司在给药后12小时的药物浓度检测，作为临床常规应用；多数患者给药后2小时的血药浓度（C2）不能替代12小时槽浓度（C0）作为环孢霉素的常规暴露监测，但对某些患者可能有效；目前尚不推荐常规监测霉酚酸指导霉酚酸酯的剂量调整。
提高ISDs检测精密度，改善器官移植患者管理
当前，ISDs药物浓度的检测方法，主要包括LC-MS/MS（液相色谱/质谱法）和Immunoassay（免疫测定法，IA）两大类。LC-MS/MS虽然具有高特异性和灵敏度，可同时检测多种物质，但对硬件要求高，设备昂贵，缺少自动化技术支持，且需专业技术人员进行操作，不适用于我国绝大多数临床实验室常规检测。IA则主要有荧光偏振免疫分析技术（FPIA）、酶放大免疫技术（EMIT）、克隆酶供体免疫分析（CEDIA）、电化学发光免疫分析（ECLIA）四种方法，可专门用于ISDs浓度监测，具有高自动化、高通量检测、多平台支持、硬件要求低的优势，数据传输和质控管理也更为方便，但同时却易受其他药物或其代谢产物的交叉反应影响。
在第四届全国治疗药物监测学术年会上，Michael Vogeser教授分享了一项新型Elecsys环孢霉素和他克莫司检测多中心评估研究，该研究同时在比利时布鲁塞尔、比利时根特、德国慕尼黑、德国斯图加特、西班牙巴塞罗那5个中心开展。结果发现，与所有方法的平均值相比，采用ECLIA 技术的Elecsys环孢霉素和他克莫司检测，其性能测试体系的样本具有优秀的回收率，拥有宽广的检测范围和优秀的精密度，CV（流量系数）值最低；二者与LC-MS/MS相关性良好，且表现出优秀的批间可比性。因此，Elecsys环孢霉素和他克莫司检测既等同于LC-MS/MS的可靠性，同时又更具整合性和稳健性。
Elecsys环孢霉素和他克莫司检测目前已获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，加上已有的免疫抑制剂霉酚酸浓度检测项目，能满足多数药物浓度监测的需求。明年，随着西罗莫斯、依维莫斯监测项目的计划上市，Elecsys® ISDs药物浓度监测项目将会完全覆盖所有患者的用药方案，为临床提供最完整的药物检测菜单。最新的环孢霉素、他克莫司监测项目可在所有的罗氏免疫检测平台上使用，总变异度更小，准确性更好，检测阈值更宽。同时，不同检测采用同一种预处理液和预处理流程，18分钟即可获得检测结果，提高实验室工作效率。
（责任编辑：labweb）
