近日来自中科院上海生命科学院和加拿大渥太华大学的研究人员在新研究中首次揭示了WldS (Wallerian degeneration slow)蛋白通过NAD-SIRT1信号通路促进了胰岛素转录和分泌并改善了机体的血糖稳态。相关研究论文在线发表在国际期刊《Diabetes》杂志上。
文章的通讯作者是中科院上海生科院营养科学研究所翟琦巍，翟琦巍研究组博士研究生吴晶霞为文章的第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委及中科院等的资助。
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胰岛素分泌的绝对或相对不足是诱发糖尿病的重要原因。胰岛素主要在胰岛β细胞合成并分泌。增强胰岛β细胞的功能，保护胰岛β细胞免受损伤是预防和治疗糖尿病的主要途径之一。SIRT1是依赖于NAD的蛋白去乙酰化酶，以前被发现可以调控胰岛素的分泌。但SIRT1的该作用是否受到NAD或NAD合成酶所调控还不太清楚。
为阐明NAD水平是否可以通过SIRT1调节胰岛素和葡萄糖稳态，研究人员选用了一种具有高NAD合成酶活性的自发突变小鼠，WldS小鼠。该小鼠被发现可以显著缓解沃勒氏退变(Wallerian degeneration)等神经元轴突的退变。这一作用与该小鼠表达的一种融合蛋白WldS直接相关。WldS 蛋白的羧基端为全长的小鼠烟酰胺核苷腺苷酰转移酶1(nicotinamide mononucleotideadenylyltransferase 1，NMNAT1)。NMNAT1是NAD生物合成过程中一个非常重要的酶，WldS蛋白具有NMNAT1的NAD合成活性。
研究人员发现WldS蛋白在胰腺中有高表达，WldS小鼠呈现高胰岛素和更好的葡萄糖耐受能力，但不影响胰岛素的敏感性。WldS小鼠可以抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受性，缓解链脲佐菌素引起的高血糖症。进一步研究发现，WldS可以促进胰岛素的分泌，还可以通过其NAD合成酶活性促进胰岛素的转录，并减缓链脲佐菌素引起的高血糖症。体内和体外的研究表明，上述功能均依赖于SIRT1。WldS可以上调NAD水平，并能和SIRT1共沉淀，同时可以通过SIRT1降低解偶联蛋白UCP2的表达并提高胰岛中的ATP水平从而影响胰岛素分泌。
该研究结果显示，促进β细胞中的NAD生物合成从而提高SIRT1活性是一种潜在的预防和治疗糖尿病的新途径。
原文摘要：
WldS Enhances Insulin Transcription and Secretion via a SIRT1-Dependent Pathway and Improves Glucose Homeostasis
OBJECTIVE WldS (Wallerian degeneration slow), a fusion protein from a spontaneous mutation containing full-length nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1, has NAD biosynthesis activity and protects axon from degeneration robustly. NAD biosynthesis is also implicated in insulin secretion in β-cells. The aim of this study was to investigate the effect of WldS on β-cells and glucose homeostasis.
RESEARCH DESIGN AND METHODS Using the WldS mice, we measured the expression of WldS in pancreas and analyzed the effect of WldS on glucose homeostasis. The direct effect of WldS on insulin transcription and secretion and the related mechanisms was measured in isolated islets or β-cell lines. Silent information regulator 1 (SIRT1), an NAD-dependent protein deacetylase, is involved in insulin secretion. Thus, WldS mice with SIRT1 deficiency were generated to study whether the SIRT1-dependent pathway is involved.
RESULTS WldS is highly expressed in the pancreas and improves glucose homeostasis. WldS mice are resistant to high-fat diet–induced glucose intolerance and streptozotocin (STZ)-induced hyperglycemia. WldS increases insulin transcription dependent on its NAD biosynthesis activity and enhances insulin secretion. SIRT1 is required for the improved insulin transcription, secretion, and resistance to STZ-induced hyperglycemia caused by WldS. Moreover, WldS associates with SIRT1 and increases NAD levels in the pancreas, causing the enhanced SIRT1 activity to downregulate UCP2 expression and upregulate ATP levels.
DISCUSSION Our results demonstrate that WldS combines an insulinotropic effect with protection against β-cell failure and suggest that enhancing NAD biosynthesis in β-cells to increase SIRT1 activity could be a potential therapeutic approach for diabetes.
作者简介：
翟琦巍
2000年中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业，获博士学位。2000-2002年赴美国哈佛大学医学院病理系做博士后；2002-2003年在美国哈佛大学医学院儿童医院神经生物学系做博士后； 2003年先后任中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所副研究员、研究员，人才招聘委员会主任；现任中科院上海生命科学研究院营养科学研究所糖尿病研究团队、神经与精神疾病研究团队和食品安全研究团队的研究员，博士生导师，课题组组长；
主要研究工作：
1、肥胖、糖尿病、肿瘤和长寿的分子和营养机制及相关应用研究：从分子、细胞和动物水平研究各种营养因素对于肥胖、糖尿病、肿瘤和长寿的影响。目前重点研究乙酰化酶和去乙酰化酶对肥胖、糖尿病和肿瘤的影响；并通过deep sequencing、蛋白质组学、基因芯片、以及一些最新筛选方法寻找能缓解肥胖、糖尿病和肿瘤或延长寿命的基因和药物。
2、神经营养学：神经元轴突的退行性病变通常要早于神经元细胞体的死亡，可能对神经退行性病人的致病有更重要的影响。我们目前重点研究如何在基因、药物和营养水平减缓神经元轴突的退行性病变，最终缓解神经退行性疾病。重点研究NAD合成途径对于轴突退行性病变及相关疾病的影响。
3、食品安全研究：利用系统生物学的方法和技术，以细菌为模型研究多种类有毒有害物质产生毒害作用的机理。结合机理研究的结果，研究以细菌为生物传感器的食品安全检测技术，最终开发成相应的检测试剂盒。
先后承担了基金委、科技部、中科院和上海市的多项科研任务。已经在Cell Metab、Neuron、J Cell Biol等杂志上发表SCI论文20多篇。已申请或获得相关专利六项。入选中国科学院“百人计划”、上海市青年科技启明星计划、上海市青年科技启明星跟踪计划；曾获2008年获“上海市科教党委系统十佳青年科技创新人才”称号，以及“国家杰出青年科学基金”的资助。
（责任编辑：labweb）
