7月13号某公众号发了一篇名为《华大癌变》的文章，对华大的无创产前基因筛查技术进行了质疑，这篇文章很快浏览量超过了10万+，我的很多医疗圈的朋友都进行了转载。
根据文章中所述：湖南长沙市望城区妇幼保健院降生的一位男婴，伴随有出生缺陷和疾病，而患儿的妈妈在怀孕期间曾在华大做过无创产前基因筛查，结果为低危，虽然数次B超提示异常，由于有无创基因筛查结果，医生没有建议进行产前诊断（这一点个人存疑，不太相信现有医疗环境下，有医生会在B超明显提示异常的情况下，不建议产前诊断）,并且保险理赔拒绝赔付。
初看这篇文章，我的第一印象是这个不幸的家庭可能碰到了无创产前筛查中比较少见的假阴性现象。但是如果真是这种情况，现在的无创产前筛查，在筛查的同时都会为孕妇提供一份保险，如果出现假阴性的结果，保险就会进行赔付。那么这个孕妇华大（或者说保险公司）为什么拒绝赔付呢？仔细看了下文章，发现患儿是“13号染色体长臂缺失综合征”，而不是常见的21-三体、18-三体和13-三体，也就是说患儿的染色体异常并不在无创产前筛查的范围之内。要搞清楚这个是不是无创产前筛查的错，我们应该首先简单了解下，目前在临床应用的和我们实验室相关的产前筛查及产前诊断技术：
唐氏筛查（血清学筛查）
唐筛的原理是正常孕妇和怀有染色体异常胎儿（21-三体、18-三体、13-三体）孕妇血清中的标志物浓度存在差异，常用的血清标志物包括：AFP、β-hCG、μE3和Inhibin-A，其中21-三体（唐氏综合征）患儿母体AFP和μE3浓度会降低，β-hCG和Inhibin-A浓度会升高。通过筛查孕妇血清标志物的异常来发现高风险孕妇，以便进行后续的诊断性检查。根据血清标志物的浓度，综合孕妇年龄、孕周等因素，计算出孕妇的风险度，从而判断其是否为高风险产妇。
血清学筛查试验报告的是一个风险值，当这个值大于一定数值后判定为高危，即为21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征的高风险人群。其优点是便宜、简单、无创，筛查阳性人群在进行诊断试验阳性率比不参加筛查试验的人群高，经过筛查可以减少侵入性诊断试验的数量，减少因此造成的流产等不良后果。
其缺点是检出率不是100%，孕妇和医生应该明白筛查试验提供的是风险度而不是诊断性结果，不能检测出所有的染色体异常（包括染色体插入和缺失）。而且由于假阳性的存在，会增加筛查假阳性孕妇的心理负担。
无创产前筛查
无创产前筛查就是通过采集孕妇静脉血，利用高通量DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA和母体游离DNA）进行扩增测序，然后将测得的序列与参考序列对比，将这些DNA片段归类到每一条染色体。最后通过数学模型和数据分析，计算每条染色体片段数量占总染色体片段数量的百分比，即可检测出胎儿的染色体异常。
具体的原理及计算非常复杂，我们以唐氏综合征为例给大家通俗地讲一下无创产前检测的原理：正常母亲及胎儿的21号染色体均为2倍体，而21-三体胎儿其21号染色体为3倍体，我们假定胎儿游离DNA占20%，母体游离DNA占80%，有100份拷贝的游离DNA通过生物信息比对定位到了21号染色体，对于正常胎儿来说100份游离DNA中20份来自胎儿，80份来自母体。而对怀有21-三体胎儿的孕妇来说，由于21号染色体是3倍体，外周血中来源于21号染色体的游离DNA有110份，30份来自胎儿，80份来自母体。此时，怀有21-三体胎儿和正常胎儿的母体血浆21号染色体游离DNA的比例就是110：100，怀有唐氏综合征胎儿的孕妇外周血浆21 号染色体游离DNA的总含量有个很小比例的升高，而无创产前筛查正是通过灵敏度极高的分子检测技术发现这种细小的差别。
无创产前筛查同样是报告一个风险度而不是诊断性结果，不能检测出所有的染色体异常（包括染色体插入和缺失）。其与唐筛的区别就是检出率高，假阳性率低，例如孕中期的四联筛查检出率为81%，而无创产前筛查具有更高的敏感性和特异性，对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和性染色体多倍体的筛查敏感性分别为99.3%、97.4%、91.6%和91%，而假阳性率仅有0.2%、0.2%、0.1%和0.4%。
产前诊断
产前诊断包括影像学诊断和介入性手段（包括羊膜腔穿刺、绒毛活检、脐静脉穿刺、胎儿镜检查、植入前遗传学诊断），我们这里以羊膜腔穿刺为例简单讲一下过程：筛查高风险的孕妇，在超声引导下抽取羊水（25ml左右），通过离心分离胎儿细胞，对胎儿细胞培养后进行核型分析，从而发现染色体的异常。
羊水穿刺示意图
它的优点是诊断性试验，不仅能发现上述染色体非整倍体异常，还能发现染色体的大段缺失和插入，但 由于是侵入性试验，有可能会造成宫内感染和流产。
小结
通过前面简单的介绍，我们明白唐筛和无创产前筛查，都是一种筛查手段，虽然无创产前筛查相比唐筛的敏感性和特异性都有大幅度提高，但依然是一种筛查方法，存在着一定的假阳性和假阴性，而且不是对所有染色体疾病均有效，只能筛查21-三体、18-三体、13-三体，不能替代产前诊断。
同时，作为一个实验室工作的人员应该清楚了解各个筛查试验的优缺点，及时向临床及病人做宣传，让他们充分了解各项筛查的优缺点，选择适合自己的最优的筛查方案。
后记
据悉，当事人已就该事件向华大基因提交书面致歉信。
图片来源于网络
科普打天下，为您身边的亲友普及一下常识，不让下一个悲剧发生！
（责任编辑：lgh）
