骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是以无效造血，外周血细胞减少为特征的异质性克隆性造血干细胞（HSC）恶性血液肿瘤疾病，2016修订的WHO髓系肿瘤与急性白血病分类中的 MDS分为以下几个类型：骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是以无效造血，外周血细胞减少为特征的异质性克隆性造血干细胞恶性血液肿瘤，2016修订的WHO髓系肿瘤与急性白血病分类中中MDS分为以下几个类型[1]：
MDS with single lineage dysplasia（MDS-SLD)
MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)
MDS-RS and single lineage dysplasia(MDS-RS-SLD)
MDS-RS and multilineage dysplasia(MDS-RS-MLD)
MDS with multilineage dysplasia（MDS-MLD)
MDS with excess blasts(MDS-EB)
MDS with isolated del(5q)
MDS，unclassifiable
Provisional entity: Refractory cytopenia of childhood
5q-综合征作为这类疾病的一个亚型从骨髓细胞形态到染色体核型都独具特点，笔者对这一特殊疾病做一梳理、总结。
5q-综合征研究发展里程碑（图1）[2]
图1 5q综合征的时间线和里程碑
5q综合征的时间线和里程碑:1974年Van den Berghe 等第一次报告了5q-综合征；2002年Boultwood等对常见缺失区域的缩小和基因组的注释；2005-2006年List等对来那度胺的临床试验；2007年Boultwood等发现GEP和其它候选单倍体功能不足基因；2008年Ebert等确认 RPS14 为5q综合征（发病）基因；2010年Barlow等对小鼠模式的5q-综合征和P53激活的描述，同年Starczynowski等证明miR-145和miR-146 a作为5q-综合征的中介；2012年 Payne等、Yip等，发现左旋亮氨酸作为潜在的新的治疗试剂；2013年Caceres等提出cenersen等为潜在的新的治疗试剂；2014年Woll等明确干细胞来源证据，同年Schneider等提出CSNK1A1单倍体功能不足和突变以及克隆性扩增的潜在机制。
临床、形态学及遗传学特点
5q-综合征最早是由Van den Berghe等人在1974年文章中描述：大细胞性贫血、红系增生异常、血小板正常或升高、低核叶巨核细胞（见图2、3）[3] 和5号染色体的长臂中间部分(5q13-q31)的缺失（见图4）[3]。单纯5号染色体长臂部分缺失、好发于中老年女性、伴有顽固性大细胞性贫血、PLT正常或增加、巨核细胞分叶不良及骨髓原始细胞数<0.050、预后好、转白率低 （约10%）是本病的特点[4]。近期研究发现，MDS伴del ( 5q)异常孤立表达与伴一个低危细胞遗传学异常表达的预后类似，基于以上认识，MDS伴孤立的del ( 5q)目前扩展为可以伴一个其他细胞遗传学异常表达【单体7或del（7q）除外】[5]。 图2 单圆核异常巨核细胞，体积较小，骨髓涂片(瑞氏染色，1000×) 图3 单圆核异常巨核细胞，体积较小，骨髓活检(HE，400×) 图4 染色体核型异常dle(5)(q13q33) 发病机制及治疗 5q-综合征普遍缺失区域(commonly deleted region ，CDR)包含40个表达于造血干、祖细胞的基因，大量研究发现这些基因表达减低，但是所有的测序结果证实这些基因均未发生突变，这表明单倍体功能不足( Haploinsufficiency ，一个等位基因功能的缺失而导致)可能是5q-综合征发病的主要原因[6]。5q-综合症的CDR的基因组评价中强调了几个有前景的候选基因，包括肿瘤抑制基因SPARC，核糖体蛋白基因RPS14和几个microRNA基因。核糖体基因RPS14的缺乏导致的表达降低导致红细胞发育不良和红细胞凋亡增加，此外，动物模型已经证明，核糖体基因中的缺陷导致无效的红细胞生成和癌症风险的增加。Micro-RNA缺失导致血小板增生和克隆性增殖，Starczynowski等通过对5q-综合征普遍缺失区域（CDR）micro-RNA研究发现，miR-145和miR-146a的缺失是导致5q-综合征发病的重要因素[7]。CSNK1A1 缺失导致小鼠造血干细胞增殖，并可能在5q综合征患者的初始克隆扩增中起作用；继发于核糖体基因RPS14单倍体功能不足的TP53激活，有证据表明TP53突变导致P53蛋白的失活可能是5q-综合征克隆进展为AML的分子事件之一。经典5q-综合征相对良好的临床进程与病理性凋亡程度较低相关。雷那度胺可使约85%的典型5q-综合征病情改善，如果存在5q-以外的染色体异常，雷那度胺的治疗较差[8]。TP53突变一般与MDS侵袭性相关联，伴del(5q)患者中存在TP53突变，似乎对来那度胺反应较差，建议MDS伴孤立del(5q) 患者，需要评估TP53突变[9]。 图5 5q-综合征中红系缺陷的机制和潜在的新的治疗靶点[2] 图6 5q-综合征的病理生理学概述[10] 鉴别诊断 WHO对PMF、ET、RARS-T、5q- 综合征的基因突变、特殊的临床特点和形态学特征做出了描述，巨核细胞的形态学改变在PMF、ET、5q- 综合征各自有鲜明的特点（图7）[11]。 图7 PMF、ET、RARS-T、5q- 综合征的鉴别 参考文献 [1] Daniel A. Arber， Attilio Orazi，Robert Hasserjian，et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.Blood. 2016 May 19；127(20)：2391-405. [2] Andrea Pellagatti ， Jacqueline Boultwood ，Recent Advances in the 5q- Syndrome.Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015，7(1)：e2015037. [3] American society of Hematology. [4] 何裕，杜欣，翁建宇，等.伴del ( 5q)骨髓增生异常综合征50例临床分析，中华血液学杂志2017，38（2）：153-156. [5] 唐旭东，张路，唐玉凤，等.世界卫生组织骨髓增生异常综合征新标准解读:第57届美国血液学会年会报道，白血病•淋巴瘤，2016年1（25）：39-41. [6] Boultwood J，Pellagatti A，Cattan H，et al. Gene expression profiling of CD34+ cells in patients with the 5q- myelodysplastic syndromes.Blood.2007，110：3005-3014. [7] Starczynowaki DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification of miR-145 and miR-146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat Med. 2010，16；49-58. [8] 威廉姆斯血液学，第8版(中译本)，P1167-1168. [9] 叶向军，卢兴国，MDS类型及其诊断（WHO，2016）解读，血液病整合诊断公众号:hemainte. [10] Martin Jädersten，Pathophysiology and treatment of the myelodysplastic syndrome with isolated 5q deletion，Haematologica. 2010，95(3): 348–351. [11] Elisa Bianchi，Ruggiero Norfo，Valentina Pennucci，et al：Genomic landscape of megakaryopoiesis and platelet function defects，Blood. 2016 ，127(10)：1249–1259. （责任编辑：sgx）
