肝癌基因突变和标志物–Gastroenterology超长论文全景解读

《肝癌基因突变和标志物–Gastroenterology超长论文全景解读》，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）已成为癌症相关死亡的主要原因，在过去的十多年里，研究者对HCC分子发病机制的认识有了显著提高。大量样本的高通量测序分析的累积数据为HCC基因突变情况提供了准确的全景分析。这使得研究者能够描述一些可能主导肿瘤发生发展的关键事件，并有望将这些知识转化为新的靶标和生物标志物，从而可能影响肝癌的治疗决策，并最终改善患者的治疗效果。  然而，今后还会面临一些挑战：（1）HCC最普遍的致癌突变目前是无药可用的；（2）在可以确定HCC的分子亚型或明显驱动通路的情况下，将这些知识转化为临床试验的努力仍很少；（3）关于肿瘤异质性的作用及其在肿瘤晚期评估的争论，引发了人们对基于单个样本活检分层治疗未来的一些怀疑；（4）通过免疫系统治疗肝癌很有潜力，但仍有待评估。   今天金宝带来的分享文章概述了HCC发生发展所涉及的基因改变，并讨论在根据患者的预后和对治疗的反应下分子标志物在患者分层中的作用，下面金宝为大家介绍下文章的关键点：   综述框架：Key Points摘选： 1. 在HCC中，每个肿瘤编码区的平均突变数为35~80，其中估计可能有4~8个致癌基因成瘾的驱动因子。   2. HCC的遗传易感性：APC胚系突变、引发罕见遗传代谢疾病的基因突变；与危险因素（如病毒性肝炎，酒精摄入或肥胖）、慢性肝病的严重程度及其向肝硬化演变或恶性转化和肿瘤进展相关的一些SNPs。   3. 肝硬化恶性转化过程：肝硬化 → 低度异常增生结节（LGDN）→ 高度异常增生结节（HGDN）→ 早期HCC →进展性HCC和晚期HCC；其恶性转化与TERT的胚系和体系突变相关。   4. 肝细胞腺瘤的恶性转化过程：在正常肝细胞中具有转化风险的单克隆良性增殖，β-连环蛋白激活突变提高恶性的转化风险，最后TERT启动子突变同时伴随全基因组低甲基化和染色体畸变的增加。   5. 肝癌发生过程中涉及的驱动通路：端粒维持、WNT/β-连环蛋白信号通路、P53细胞周期信号通路、表观遗传修饰、氧化应激信号通路、PI3K/AKT/MTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路。            端粒酶维持（红色：癌基因的激活突变；蓝色：肿瘤抑制因子的失活突变；*：HBV整合高频目标基因）WNT/β-连环蛋白信号通路（红色：癌基因的激活突变；蓝色：肿瘤抑制因子的失活突变）             细胞周期基因（红色：癌基因的激活突变；蓝色：肿瘤抑制因子的失活突变；*：HBV整合高频目标基因）表观遗传修饰（红色：癌基因的激活突变；蓝色：肿瘤抑制因子的失活突变） 6. HCC大致可分为2个主要分子亚型： （1）增殖类亚型，特征是富集与细胞周期中细胞增殖和进展相关的信号，并且通常与更具攻击性的表型相关；（2）非增殖类亚型，通常保留类似于正常肝脏生理学的分子特征。HCC分子分型综述（基于mRNA表达图谱描述了HCC的主要分型：增殖亚型和非增殖类亚型，影响DNA结构，途径失调和表观遗传学的其他分子特征是重叠的）   7. 基于对癌旁和肿瘤组织基因数据的分析，加上临床表征数据，研究者开发了多种预后预测模型；在HCC的治疗方面，可针对靶向信号级联或免疫检查点、针对癌基因成瘾通路使用相关的生物标志。点 评 肝细胞肝癌已经成为全世界范围关注的健康问题。该综述对HCC的基因全景和生物标志物做了详细的阐述。但从2015年到至今，肿瘤的精准治疗和免疫治疗得到了蓬勃发展。HCC的靶向治疗已经不局限于索拉非尼，替万替尼相关临床研究也正在进行，乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗在晚期肝癌治疗中的疗效与安全性也逐渐被临床试验证实。近几年来免疫检查点抑制剂联合治疗的有效性也引起了研究者的关注。目前相关的肿瘤疫苗也获得广泛的关注，如CPC3肿瘤疫苗。（注：CPC3，glypican-3，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3，是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白）基于该综述的HCC分子机制，方便我们更好的去理解HCC的发生发展。-End-    
（责任编辑：dawenwu）