肿瘤组织何处寻，免疫细胞显神通—斯坦福大学科学家领导的一个研究小组设计出了一种可

斯坦福大学(Stanford University)的科学家领导的一个研究小组设计出了一种可于癌症诊断的免疫细胞。在本周发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上的一项研究中，研究人员展示了经过设计的巨噬细胞检测肿瘤的能力，这种经过设计的巨噬细胞能检测体积低至25立方毫米的肿瘤，灵敏度优于内源性蛋白或核酸生物标志物。    该论文的资深作者—斯坦福大学教授Sanjiv Gambhir称，研究人员已经将这项技术授权给了从事诊断试验研究的公司Earli。Sanjiv Gambhir教授同时也是Earli的联合创始人和董事会成员。这家总部位于加州旧金山南部的公司于2018年成立，目的是将Gambhir实验室开发的另一种癌症诊断技术商业化。该技术使用的是一种可以被注射到受试者体内，可被被肿瘤细胞激活，产生一种表明癌症存在的血浆蛋白DNA微环。    这两种技术都源于一种概念。在多种情况下，肿瘤分泌或脱落的内源性生物标志物(如血浆蛋白或无细胞DNA)的数量，可能不足以检测出癌症的早期阶段。这就使得Gambhir开始探索合成生物标志物是否有助于解决肿瘤的检测问题。    Gambhir称:“多年来，我们一直在研究这个(内源性癌症标志物)问题，我们已经用不同的方法来解决它。”“我们已经开发出一些方法来刺激肿瘤环境，从而迫使细胞释放更多的生物标志物。我们已经建立了数学模型来观察血液中信号的数量达到何种水平后才可以检测到体内某个特定的小型肿瘤。”    最近在合成生物标志物领域颇有建树的另一家公司是Glympse Bio，它是麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)研究人员Sangeeta Bhatia实验室的衍生公司，该实验室使用的纳米颗粒与针对不同内源性蛋白酶的多肽相连接。通过将这些药物注射到病人体内，然后测量不同肽分裂产物的水平，该公司可以评估可能与不同的疾病状态有关的不同蛋白酶的活性水平。    Gambhir称，《自然生物技术研究》中提出的以巨噬细胞为基础的方法启发了癌症免疫治疗领域并使其迅速发展。虽然这种方法不是用一个人的免疫系统来对抗癌症，而是用它发现早期癌症。    为了达到这个目的，研究人员利用了巨噬细胞在面对疾病时表现出的两种不同代谢表型作为原理。其中一种表型叫做M1，该表型是一种促炎症状态，是最常见的巨噬细胞反应。不太常见的另一种叫做M2抗炎状态。这是巨噬细胞在面对许多实体肿瘤时所展现的状态。    利用这一基本原理，Gambhir和他的团队对巨噬细胞进行了设计，使它们能够在转化为M2状态时表达荧光素酶(Gluc)蛋白。他们将这些经过设计的巨噬细胞注射到患有不同类型和不同阶段癌症的小鼠体内，巨噬细胞游走到这些肿瘤中，产生分泌的Gluc，然后研究人员可以通过血液检测或成像来检测这些Gluc。    Gambhir指出，使用巨噬细胞而不是像DNA微环可以解决合成生物标志物方法面临的主要问题之一，即将合成标志物运送到肿瘤上。    Gambhir说:“其中一个挑战是，如果癌细胞在你身体的某个地方存在，你就必须把这些(生物标志物)分子传递到癌细胞。”“但是免疫细胞会自然地在人的身体里巡逻，并向肿瘤进发。我们不需要设计肿瘤，这些免疫细胞已经发现肿瘤。当我们从人体移除肿瘤，观察那里的情况，除了肿瘤细胞外还有许多不同的免疫细胞群包括巨噬细胞。”    在《自然生物技术》的研究中，研究人员能够检测到体积低至25 立方毫米的肿瘤，他们认为，这远远低于PET成像(200立方毫米)和无细胞DNA(一些估计是10000立方毫米或更多)等方法的检测极限。他们还发现这种方法在炎症条件下具有很高的特异性，因此他们指出，“对于癌症诊断来说，这是一种重要的混杂疾病状态。”    尽管如此，在临床实施这一方法方面仍存在一些挑战。Gambhir称这项研究是“原理证明”，并强调了他和他的同事们希望对这项技术加以改进。虽然该方法对癌症来说具有相对特异性，但“该方法并不像我们希望的那样具有特异性，”Gambhir说。“有些情况不是肿瘤但却能(在巨噬细胞中)引起M2的极化，例如某些类型的伤口愈合。”    Gambhir指出，分泌的Gluc蛋白可以成像，这将使临床医生能够通过影像学检查跟踪阳性结果，从而提高特异性，在一定程度上这有助于解决这一问题。未来，研究人员计划在设计巨噬细胞时添加更复杂的连通性，更多的肿瘤会对这种方法发生特异性反应。    Gambhir及其同事也在探索其他种类的免疫细胞是否也可以被这样设计。例如，设计存活时间较长的免疫细胞。这种方法可以支持一种类似于免疫的模型，即 “给定一组永远活在患者体内的身体细胞，这些细胞到问题时会增殖、分裂，然后产生一个可供检测的信号和图像。    虽然目前免疫细胞设计是一项过于复杂和昂贵的大规模筛查技术，但这种方法可以用于因家族史或既往癌症诊断而罹患癌症的高风险患者。这样的事情很不简单但确实可行，随着免疫疗法的发展，细胞工程技术将得以继续推进。Gambhir认为这种方法的最终模式是将免疫诊断和免疫疗法结合到一起，免疫细胞被设计成既能检测肿瘤，又能杀死肿瘤。    近期内，Gambhir和他的同事们计划在更多的小鼠肿瘤模型中测试他们基于巨噬细胞的诊断，并在细胞中设计更多的连通性以提高对癌症的特异性。Gambhir还希望将工作扩展到癌症以外的疾病，比如多发性硬化症。Gambhir认为:“对于任何像巨噬细胞这样的免疫细胞发生细胞病变的疾病，相信我们可以重新设计免疫细胞来感知疾病环境并产生信号加以判断。”
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