血液中糖尿病肾病生物标志物监测在临床诊疗中的应用

检验视界A-A+本文接下来将就近年来发现的血液中监测评估糖尿病肾病的生物标志物进行探讨。糖尿病肾病会严重影响糖尿病患者的生存质量和生存时间，因此对于糖尿病肾病的监测和诊断就尤为重要。血液相较尿液易于获得，受外界干扰小，可以将这些指标与传统检测糖尿病肾病指标联合检测，以提高糖尿病肾病检测的敏感性，让临床更早地发现糖尿病肾病发生，从而尽早抑制病情进展，提高病人的生存质量，延长生存时间。胱抑素C胱抑素C是内源性的低分子量的胱氨酸蛋白酶抑制剂，它不受结合蛋白的影响，可以自由通过肾小球滤过，并在近端肾小管被几乎完全重吸收，且肾小管基本上不分泌胱抑素C。胱抑素C与肾小球滤过率有很高的相关性，这种相关性是独立于炎症、肌肉含量、性别、身体成分、年龄（1岁以上） [1, 2] 。糖尿病患者血胱抑素C水平显著高于正常对照，2型糖尿病肾病患者血清中胱抑素C水平显著高于2型糖尿病非糖尿病肾病患者 [2] 。一些研究表明， 相比于肌酐，胱抑素C能够更好地预测一些慢性肾脏疾病的肾小球滤过率。在当肾小球滤过率低于60ml/min/1.73m2、糖尿病儿童、肌肉含量改变、肝脏疾病、老年人时，胱抑素C的诊断功能优于其他标志物 [3-5] 。 Salem NA等人发现 血清胱抑素C是一个较好的监测1型糖尿病儿童糖尿病肾病的早期生物学标志物 。使用血清胱抑素C预测微量白蛋白尿，ROC曲线下面积高达0.980。相较于基于肌酐得到的肾小球滤过率，基于胱抑素C得到的肾小球滤过率能够更好地评估1型糖尿病儿童肾脏功能 [6] 。  和肽素抗利尿激素在糖尿病的病理生理机制中发挥重要作用，并且与糖尿病肾病密切相关 [7] 。但是，抗利尿激素在体外不稳定，不易于检测 [8] 。和肽素是抗利尿激素前体的羧基末端的一部分，由39个氨基酸构成的糖基化的肽 [1, 8] 。 和肽素稳定存在于血液中，是抗利尿激素可靠的替代生物标志物 [7, 8] 。 Boertien WE等人在对1328例新诊断为2型糖尿病的人群6.5年的随访中发现，血浆和肽素浓度的上四分位数与估算的肾小球滤过率过快地下降以及尿白蛋白与肌酐比值更大地增加有关 [9] 。 Noor T等人发现和肽素水平与糖尿病患者的糖尿病家族史呈正相关，与正常对照相比糖尿病前期患者和肽素水平也显著升高，血清和肽素水平与血液中糖化血红蛋白、尿素、肌酐水平以及尿白蛋白与肌酐比值呈正相关 [7] 。  NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白 （Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL） 是由178个氨基酸构成的分子量为25kDa蛋白质，属于脂质蛋白家族 [13-15] 。它主要是在机体应对结构性肾损伤时由肾小管产生，通过尿液排出体外 [16, 17] 。NGAL很容易被肾小球滤过，然后大部分在近端肾小管通过有效的巨蛋白依赖的内吞作用被重吸收 [17] 。与血液中常规的指标如肌酐、尿素、胱抑素C相比， NGAL是反映肾脏细胞结构损伤的标志物而不是反映肾功能的标志物 [1] 。NGAL在肾损伤后能被迅速检测到，并且它的升高水平可能与功能缺陷无关 [1] 。 Papadopoulou-Marketou N等人在1型糖尿病非蛋白尿的儿童和青少年中发现， 血清中NGAL水平与肾功能下降和收缩压升高相关 ，这就意味着NGAL是一个有效的预测糖尿病肾病进展的诊断指标 [18] 。 NGAL能够与基质金属蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9, MMP-9） 结合从而抑制其降解，维持MMP-9蛋白水解活性 [1] 。有人认为尿中NGAL和MMP-9排泄增加能够促进NGAL/MMP-9失调在肾脏受损中的作用，并提高1型糖尿病和2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的易感性 [1] 。 Siddiqi Z等人在2型糖尿病人群中发现，2型糖尿病伴有微量蛋白尿患者血清中NGAL水平显著高于2型糖尿病无蛋白尿患者，血清中NGAL水平与尿液中蛋白含量呈正比，应用血清NAGL监测微量蛋白尿的ROC曲线分析显示，其曲线下面积为0.8，所以 血清NAGL是诊断早期肾损伤较为敏感的指标 [19] 。Najafi L等人也发现，2型糖尿病患者无论是否存在蛋白尿，血清中NGAL水平均显著增高，并且血清中NGAL水平与糖尿病肾病引起的肾脏损伤程度显著相关 [20] 。  YKL-40YKL-40又称为几丁酶3样蛋白1是分子量为40kDa的肝素和几丁质结合糖蛋白，具有3个氨基酸末端分别为：酪氨酸（T）、赖氨酸（K）、亮氨酸（L） [21] 。YKL-40由多种细胞分泌如：中性粒细胞、炎症组织中的活化的巨噬细胞和血管平滑肌细胞 [21] 。在炎症和血管功能紊乱的情况下，血清中YKL-40水平升高，所以 YKL-40可以作为炎症和内皮功能紊乱的生物标志物 [22, 23] 。 一些研究发现，1型糖尿病伴有蛋白尿患者血中YKL-40水平升高，并且 在1型糖尿病患者血清中YKL-40水平与蛋白尿的发生成正相关 [22, 24, 25] 。 Umapathy D等人的研究发现，与正常对照相比，2型糖尿病以及2型糖尿病合并肾病患者血浆中YKL-40水平升高，且2型糖尿病合并蛋白尿患者血浆中YKL-40水平显著高于2型糖尿病无蛋白尿患者，且随着蛋白尿的程度加重，血浆中YKL-40水平也升高 [21] 。 通过ROC曲线分析发现YKL-40是一种有效的炎症诊断标志物，对2型糖尿病患者早期糖尿病肾病进展的诊断具有高度的敏感性和特异性 [21] 。 Han JY等人发现，血清中YKL-40水平与尿液白蛋白与肌酐比、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗HOMA指数、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、舒张压、糖尿病患病时长、年龄相关 [26] ，其他的研究也发现 YKL-40与糖尿病患者估算的肾小球滤过率下降有关 [27, 28] 。  肌肽酶肌肽是一种水溶性的二肽，由β-丙氨酸和L-组氨酸构成，广泛分布于人体的各个器官，发挥重要的生物学作用如 平衡体内PH值、螯合金属离子、抗氧化应激、抑制炎症因子表达、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、抑制晚期糖基化产物以晚期及脂质产物生成 [29] 。 一些研究发现糖尿病肾病的发生与进展与血液动力学紊乱、糖脂代谢紊乱、晚期糖基化产物和晚期脂质产物积聚、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、氧化应激反应、各种血管活性物质和细胞因子的过度表达、遗传相关 [31-33] 。 安徽医科大学第一附属医院团队发现，糖尿病肾病患者体内肌肽水平降低，CN-1水平升高，糖尿病肾病大量蛋白尿患者CN-1活性升高 [30] 。 在糖尿病肾病群体中，CN-1水平与尿酸、血清中肌酐呈正相关，与血清白蛋白和估算的肾小球滤过率呈负相关 [30] 。 同时CN-1与24小时尿中蛋白与肌酐比、随机尿蛋白与肌酐比、尿转铁蛋白、视黄醇结合蛋白、N-乙酰氨基糖苷酶、免疫球蛋白G、胱抑素C、β2微球蛋白、α1巨球蛋白呈正相关 [30] 。 在糖尿病肾病大量蛋白尿患者中，CN-1水平也与纤维化、氧化应激、肾小管损伤指标呈正相关 [30] 。
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