原标题：ANEXT安龄生物·巨噬细胞外泌体协助mRNA-LNPs疗法治疗难治性胰腺疾病
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巨噬细胞外泌体协助mRNA递送至胰腺β细胞
今年2月份，Science Advances杂志发表了一篇题为“lonizable lipid nanoparticles deliver mRNA topancreatic 3 cells via macrophage-mediated gene transfer”的文章。文章描述了一种使用脂质纳米颗粒有效且特异性地将信使核糖核酸（mRNA）递送至胰腺的策略，通过腹膜内给药递送含有阳离子辅助脂质的脂质纳米颗粒会在胰腺中产生稳健且特异性的蛋白质表达。大多数产生的蛋白质表达发生在产生胰岛素的β细胞内，胰腺mRNA的递送依赖于腹膜巨噬细胞外泌体分泌的水平基因转移，这是一种影响mRNA脂质纳米颗粒递送的未被充分认识的机制。
（图片来源于网络）
基于mRNA技术的疗法，是将体外合成的mRNA递送到人体中的特定细胞，mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。mRNA作为疫苗或药物，在预防传染病、肿瘤治疗、蛋白替代疗法、免疫疗法、组织再生方面具有广阔前景。然而，要充分释放mRNA药物的潜力，该领域必须首先开发能够进入病变细胞和组织的递送系统。
由于mRNA分子量大、免疫原性强、容易降解，需借助递送系统以发挥作用。递送系统与mRNA分子结合，需在全身给药时保护其不被血清中的RNA水解酶降解，从而保证mRNA可以顺利到达靶细胞，然后以内涵体通过胞吞作用进入细胞。通常情况下，内涵体进入细胞质后，会被直接送至溶酶体进行分解。因此，递送系统还需在内涵体到达溶酶体前，将mRNA从内涵体中释放出来。mRNA逃离内涵体进入细胞质后，会游动至核糖体并在此翻译为蛋白质。
因此有效的递送系统必须保护mRNA免受体内核酸酶降解，诱导靶细胞摄取，并将mRNA从内涵体释放到细胞质中。尽管脂质纳米颗粒（LNPs）是经过验证的RNA递送系统，但它们中的大多数将mRNA递送至免疫细胞和肝细胞外的细胞靶标的能力有限，目前在实现将RNA全身递送至肝脏和脾脏以外的器官方面进展甚微。
作为病毒基因治疗的替代方案，作者希望开发mRNA-LNPs以使非病毒基因能够传递到胰腺。此外，还想减少所需输液程序的侵入性。为实现这一目标，转向腹膜内注射，这是一种有效的策略，可以将药物选择性地输送到腹膜腔内的疾病部位，例如卵巢和胰腺肿瘤。与静脉内给药相比，腹膜内给药可降低全身毒性，提供更高的生物利用度，并延长与腹膜器官靶标的接触，因为纳米粒子在腹膜腔内的高度滞留。
该研究描述了一种LNP制剂，它可以有效和选择性地将mRNA递送到胰腺。研究表明，mRNA-LNPs的腹膜内递送在胰腺中诱导了结构不同的可电离脂质的强蛋白表达。该策略主要在β细胞中诱导蛋白质表达，β细胞是位于胰岛中的胰岛素生成细胞。此外，腹膜巨噬细胞细胞外囊泡（EVs）转移促进了mRNA的递送，并且功效与全身毒性无关。总之，这些数据数据表明mRNA-LNPs是一种可行的非病毒方法，可在难以转染的胰腺细胞中诱导蛋白质表达。
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作者预计这一策略将使基因疗法能够治疗难治性胰腺疾病，如糖尿病和癌症。
（ANEXT安龄生物科技研发中心）返回搜狐，查看更多
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